脂肪干細胞與組織再生的研究進展

李 鵬 馮 銳

天津市中心婦產科醫院乳腺科，天津300100

脂肪干細胞與組織再生的研究進展

李 鵬 馮 銳

天津市中心婦產科醫院乳腺科，天津300100

脂肪干細胞(ADSCs)從2001年被分離并研究，目前已經成為組織工程和再生醫學領域應用最為廣泛的成體干細胞。與其他來源干細胞相比，ADSCs具有來源豐富、取材方便、增殖活性高、多向分化潛能等獨特優勢，而自體脂肪移植技術在創傷和修復重建領域的應用也越來越廣泛。本綜述著重總結近年來應用ADSCs進行修復重建的研究進展，尤其是動物實驗的模型和方法。

脂肪干細胞;自體脂肪移植;細胞輔助的脂肪移植;組織修復

脂肪組織遍布全身，具有保護和維持人體正常外觀的作用。當人體結構受到破壞時，如女性患乳腺癌接受手術治療后，可通過重建手術再造其組織。根據美國整形外科學會(ASPS)的統計，2010年全美國共完成了超過180 000例的乳房重建和頭頸部重建手術［1］，但假體的長期效果仍不肯定，可能會出現移位、泄漏以及包膜攣縮。近年來，自體脂肪移植這一微創技術越來越受到關注，盡管從長期效果來看，其存活率和持久性仍然具有很大的不確定性，但具備自我更新和多向分化潛能的脂肪干細胞(adipose-derived stem cells，ADSCs)依然有著良好的應用前景。

1 ADSCs與脂肪移植

ADSCs于2001年被Zuk等［2］分離并研究，并發現其具有多向分化潛能。其可分化為多種細胞，如脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞、平滑肌細胞、心肌細胞和神經細胞等［3-9］。同時，由于來源于血管豐富的血管基質部分，ADSCs也可分化為血管內皮細胞［10-11］。多項實驗表明，ADSCs可表達和分泌多種生長因子，如胰島素樣生長因子、肝細胞生長因子、轉化生長因子和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)［12-16］。由于其獲取途徑簡單，組織損傷小，ADSCs可直接從體內獲得，而省去了體外培養階段。基于以上生物學特性，脂肪組織已成為具有重要臨床應用價值的干細胞來源。

與骨髓來源干細胞相比，相同體積的脂肪組織所含干細胞數量是骨髓組織的1000倍［17］。因此，ADSCs在組織修復或再生中的應用非常廣泛，包括心血管組織再生、骨/軟骨修復、尿道重建、椎間盤修復和外周神經修復等，甚至在陰莖勃起功能障礙中也有應用。Zuk［15］的綜述闡述了ADSCs廣泛的臨床應用前景，盡管其中部分研究還處在早期階段，但ADSCs最為突出的應用已出現在脂肪游離移植領域。雖然其分子機制不明，但臨床上已經觀察到ADSCs可改善脂肪移植的長期效果，增加成活率，誘導血管生成和向脂肪細胞分化［18］。

隨著材料科學以及組織工程技術的發展，脂肪移植的臨床應用也越來越為廣泛。Coleman技術作為一種脂肪移植技術在全世界范圍內被整形外科醫生廣泛應用［18］。該技術由Sydney Coleman醫生發明，技術細節包括脂肪的獲得(從腹部、大腿或臀部抽吸脂肪)、脂肪的純化以及脂肪的移植。脂肪移植時需要將其以非常小的體積注射到多個層次中。為了改善移植脂肪的效果，Yoshimura等［19］發明了細胞輔助的脂肪移植技術(cell-assisted lipotransfer，CAL)。另一備受關注的脂肪移植技術是脂肪移植前，進行組織外擴張，以提供受區組織床的技術。這一技術主要用于乳房重建手術，受區預擴張可擴大腺體內空間，促進血管新生，利于移植脂肪的成活［20］。Del Vecchio［21］的病例報道顯示，組織預擴張在乳房不對稱和乳房畸形方面也有應用價值。Zocchi等［22］的一項包含181例女性患者的臨床研究顯示，脂肪移植術前30 d開始，每天12 h的豐胸治療可以改善脂肪移植效果。Del Vecchio等［20］的一項臨床實驗表明，移植術前3周進行豐胸治療可提高64%的脂肪成活率。盡管這些研究缺少足夠的對照組來證實預擴張的作用，但就其取得的效果而言，也值得進一步的研究和推廣。

2 ADSCs輔助脂肪移植的動物實驗研究

目前國內外已經有多種動物模型用于研究不同技術對于移植脂肪的細胞存活影響。在最早的關于嚙齒類動物的研究中，Masuda等［23］將網膜組織混合來自附睪脂肪組織中的前脂肪細胞移植到Wistar大鼠的背部皮膚中。12周后，可測到高水平的三酰甘油，毛細血管密度以及VEGF的表達;更為重要的是，與網膜組織共移植顯著提高了脂肪組織的存活。在另一項關于細胞輔助移植和非細胞輔助移植的研究中，Matsumoto等［11］發現在SCID大鼠中，細胞輔助移植效果更好，平均比非細胞輔助移植成功率高35%，微血管形成也更好。ADSCs可從人體脂肪組織中方便的分離出來，并具有分化為成熟脂肪組織的能力。當ADSCs與成熟脂肪組織混合移植后，可迅速促進ADSCs向脂肪組織分化［11］。某些研究發現低氧環境可以促進ADSCs合成和分泌多種脂肪源性生長因子［24-26］，同時促進微血管的生成［11,27］。Moseley等［27］的一項相似研究發現將裸鼠脂肪組織與ADSCs共同移植，可以維持其脂肪細胞形態，且成活后是單獨移植的脂肪組織重量的2.5倍。最近，兩項研究表明ADSCs輔助脂肪移植可以改善移植脂肪的存活率［8-9］。在一項為期6個月的研究中，Lu等［28］發現與非ADSCs輔助移植對照組相比，VEGF轉導ADSCs輔助脂肪移植具有以下優勢:①可顯著提高移植脂肪成功率;②可顯著提高脂肪組織中毛細血管密度。組織學檢查發現ADSCs來源的血管內皮細胞與毛細血管增多有關。另外，一項關于鼠類脂肪移植的研究也發現，ADSCs與脂肪共移植6個月和9個月后，移植脂肪的存活率和毛細血管密度升高［29］。大多數的此類研究均使用非常高的細胞負荷，這在臨床研究中是極難實現的。同時，目前尚不存在標準化的ADSCs獲取、成脂誘導及移植流程。

此外，組織工程技術也被應用到脂肪組織生長和再生研究中。使用生物材料支架來促進ADSCs的附著、增殖、成脂分化和脂肪新生是一個新的研究熱點。目前，文獻報道過的合成和生物材料有基質膠［30-32］、真絲［33］、明膠［34］、聚乳酸共同乙醇酸微球［35-37］和藻酸纖維［38］。在某些研究中，已經使用這些支架材料制成穩定的組織工程化組織［30,34，36-37,39］，尤其是作為控制釋放膠囊化生長因子的載體。Choi等［40］發現從人ADSCs中提取的可注射細胞外基質粉末可在體外培養中作為細胞黏附或生長的基板，體內培養中可促進新脂肪組織的生長。文獻證實，天然或合成的“皮膚”基質可以促進皮膚移植物的存活［41］，那么以基本相同的方式，天然脂肪或類似脂肪的生物物質也可能促進脂肪組織的成活。

3 ADSCs輔助脂肪移植的臨床研究

自體脂肪移植已在臨床廣泛應用多年，并有多篇臨床病例報道。2006年文獻報道了3例患者應用Coleman技術進行面部脂肪移植術［18］。長期隨訪發現(1例患者隨訪接近12年)，脂肪移植可顯著改善面部輪廓并且存活良好;全部患者的移植脂肪組織均與周圍組織融合良好。Coleman等［42］于1995～2000年進行了17例應用Colmen技術實施的自體脂肪注射隆乳術，患者均表示移植術后乳房的體積明顯增大，外觀自然，手感柔軟。自體脂肪注射入乳腺組織最大的問題在于微鈣化形成，會影響乳腺癌的篩查。但是在這組患者中，作者發現所有患者在術后1年均成功進行了乳腺影像學檢查。脂肪移植術是否會導致乳腺癌這一安全問題只能依靠長期臨床實驗的結果來回答。

細胞輔助的脂肪移植技術(CAL)在日本已被Kotaro Yoshimura醫生應用，在其他國家也有應用。這些臨床研究的結果顯示了移植脂肪的長期存活情況。在其早期發表的文獻中，Yoshimura等［43］將CAL技術應用于6例面部脂肪萎縮患者中，術后隨訪9～13個月，CAL組比非CAL組脂肪移植臨床效果評分更高。非CAL組僅有1人出現并發癥，為脂肪壞死。Yoshimura等［43-44］將CAL技術應用于55例隆乳或乳房再造患者，術后隨訪6個月，也取得了很好的效果。Kitamura等［45］將CAL技術應用于5例乳腺癌術后再造患者也取得了類似的效果。

迄今為止，沒有文獻報道CAL或非CAL技術會增加女性患乳腺癌的風險。自2003年以來，Yoshimura等［43］已成功將CAL技術應用于近500例隆乳或乳房再造患者。盡管動物實驗證實ADSCs與脂肪組織共移植可以增加成活后體積，但目前尚無明確研究證實在人體內進行CAL技術效果優于傳統的脂肪移植手術，仍需隨機對照實驗證實其優越性，并且在臨床應用中，對于細胞劑量等基本問題還需進一步完善和研究。

4 脂肪移植研究的不足:尚無標準化流程

為了準確比較現有關于人類或動物體內脂肪移植的數據，必須建立標準化的方法學。同時，也需要制訂統一的、與體內環境相似的體外培養條件，來幫助改善臨床實驗的效果。不幸的是，目前文獻中沒有關于人來源ADSCs進行體內實驗的動物模型來評估脂肪移植的短期或長期效果，也沒有相關的文獻報道。例如，大鼠與小鼠相比，是否更具代表性?大動物用于實驗研究是否更好?無胸腺或非免疫功能低下的嚙齒類動物是否對此類研究更合適?也許兩種嚙齒類都是合適的動物模型，盡管其種系、年齡和性別需要考慮，因為這些因素可能影響異種移植存活率。另外，需要考慮實驗的研究時間和移植部位。例如，8周的時間用于研究人類脂肪移植是否足夠長?頭部移植模型［27,29］或兔耳模型［46-47］是否比傳統的側腹部或背部皮下組織移植模型更為穩定?這些模型在脂肪移植的長期存活率方面是否有顯著差別?注射方法也是研究中需要考慮的影響因素。很明顯彌散扇形移植更加符合臨床上面部和乳房重建的注射模式。考慮到移植后脂肪與周圍組織的接觸面更大，從理論上說，扇形移植的脂肪存活率應該更高，但目前并無這方面的比較數據。Thanik等［48］研究發現在轉基因小鼠中應用Colmen技術進行扇形脂肪移植，不分離、不擴增的人ADSCs細胞可以促進血管新生并有較高的脂肪存活率。

如何進行脂肪組織的獲取和ADSCs的分離才能最大程度地提高脂肪成活率?在自體脂肪移植方面，Coleman技術可在3 min內獲得大約1200 g的純化脂肪［49］，離心后，頂層(油)和底層(水)被拋棄，保留中部的脂肪層。研究表明Colmen技術比傳統的脂肪獲得技術可以得到數量更多地脂肪細胞［50］。此外，文獻中還有多種關于Colmen技術和ADSCs分離和純化技術的方法學報道［51-52］。在所需脂肪體積較大的乳房手術中，Coleman技術引起注射器容量較小而不夠有效，臨床上常使用其他技術。Yoshimura等［19，53］報道基質血管組分(stromal vascular fraction，SVF)單獨注射，而不與純化脂肪混合的話，可能會引起SVF的不定向分化和遷移，并因此導致局部皮下脂肪組織的纖維化。

除了脂肪的處理過程，還需要考慮的問題包括供區部位，處理脂肪的類型等。年齡，性別和部位都會影響ADSCs的功能和分化潛能［54-55］，何處的脂肪用于脂肪移植長期存活率最高?如何培養所得脂肪組織更適合于面部填充或者更適于脂肪填充?眾所周知，雌激素對于脂肪細胞的生物學功能具有重要意義，17-β雌二醇對于調節男性或女性的脂肪細胞發展和成人脂肪細胞數量都具有重要意義［56-57］。對于脂肪移植的長期效果而言，Coleman等［18］更推薦低速離心所得的純化脂肪。

5 小結

總之，盡管ADSCs的獲取和培養方法仍有待于標準化，目前臨床實驗的長期效果仍有待觀察，但ADSCs仍然在增強脂肪移植效果和減少重建手術損傷方面具有良好的應用潛能。期待在不久的將來，會有革命性的技術進一步增強ADSCs移植治療，促進整形外科領域和組織工程技術的發展。

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Research advances of adipose-derived stem cells and tissue regeneration

LI Peng FENG Rui
Department of Breast Surgery,Tianjin Central Hospital of Gynecology Obstetrics,Tianjin 300100,China

Adipose-derived stem cells(ADSCs)were isolated and researched from 2001,have become one of the most populations for research in tissue engineering and regenerative medicine applications.Compared with other sources of stem cells,ADSCs has rich source,conveniently,high proliferation activity,multi-directional differentiation potential of unique advantages,and autologous fat transplantation in trauma and is becoming more and more widely applied in the field of rehabilitation.This paper reviews on the application research progress of ADSCs repair reconstruction in recent years,especially the model and method of animal experiments.

Adipose-derived stem cells;Autologous fat transplantation;Cell-assisted fat transplantation;Tissue repair

R329.2

A

1673-7210(2015)03(a)-0037-05

2014-12-10本文編輯:任念)

李鵬(1983-)，男，碩士;研究方向:乳腺外科。

馮銳(1970-)，男，博士，主任醫師;研究方向:乳腺外科、整形外科。