左甲狀腺素鈉治療慢性心力衰竭的效果及對血清細胞因子的影響

占宏靜 鄺 山 陳秋霞 梁博聞 曾志宏 黃偉平

廣東省東莞市東城醫院藥劑科，廣東東莞 523007

慢性心力衰竭（CHF）是常見的心血管疾病，常伴有心血管系統血流動力學障礙及神經內分泌代謝功能紊亂。近年來隨著對心力衰竭的發生、發展機制的研究不斷深入，CHF的治療概念已有本質的轉變，已從改善血流動力學觀點進展到生物學調整。心力衰竭時由于本身病變或其他原因引起的心臟前后負荷加重，誘導血清甲狀腺素的異常和腫瘤壞死因子α（TNF-α）及血清白介素 6（IL-6）等炎癥細胞因子的表達，從而進一步引起患者心肌損傷、心功能下降，最終導致心功能失代償[1-3]。外源性補充甲狀腺素能有效地阻斷這種惡性循環，可明顯改善患者心功能，是目前治療CHF研究的熱點。本研究通過口服小劑量左甲狀腺素鈉對CHF患者血清細胞因子的影響進行研究分析，取得滿意的臨床療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2014年11月于廣東省東莞市東城醫院（以下簡稱“我院”）心內科住院治療的CHF患者40例，其中男23例，女17例，年齡35～68歲，平均（52.4±10.2）歲；冠心病 15例，高血壓病 11例，擴張型心肌病8例，瓣膜心臟病6例；病程3個月～6年，平均（2.62±0.53）年。入選病例均符合美國心臟學會與美國心臟病協會制訂的《慢性心力衰竭診斷和治療指南》中的診斷標準[4]，其中Ⅰ級12例，Ⅱ級18例，Ⅲ級10例，并排除以下病例：近期（＜3個月）有心肌梗死、嚴重不穩定型心絞痛、嚴重肝功能不全及感染性疾病者。所有病例均經過病史詢問、體格檢查、心臟B超檢查等，存在心臟擴大、左心射血分數（LVEF）≤30%，且患者近期內未服用過可能干擾體內甲狀腺素代謝的藥物。根據患者意愿隨機分為治療組和對照組，每組各20例，兩組患者年齡、性別、病程等方面經統計學處理，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，所有參與者均知情同意。

1.2 方法

兩組患者給予相同的強心、利尿、擴張血管等基礎療法，治療組在此基礎上每日另加服左甲狀腺素鈉片（優甲樂，由德國Merck公司提供，批號：174134）治療，12.5 μg/次，1 次/d，早晨頓服。 兩組患者均持續治療2周，2周為1個療程，1個療程結束后評價療效。

1.3 血清標本采集及測定

所有患者禁食、禁酒12 h，于入院的第2天清晨空腹抽取肘正中靜脈血4 mL，注入含有標準的依地酸二鈉（EDTA-2Na）和抑肽酶的抗凝劑試管中混勻，標本采集后離心10 min分離血清，-20℃保存于冰箱中待測。血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）采用放射免疫法，白介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）采用酶聯免疫吸附法（ELISA）；治療2周后，重新抽血1次檢測上述生化指標。試劑盒由晶美生物工程（北京）有限公司提供，嚴格按照說明書操作。

彩用美國Philips公司HP SONOS 5500型彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組患者治療前后左室射血分數（LVEF）水平，并對比治療效果。

1.4 療效評價標準

顯效：心功能改善Ⅱ級或以上；有效：心功能改善Ⅰ級；無效：心功能無改善或惡化。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統計學方法

采用統計軟件SPSS 11.0對實驗數據進行分析，計量資料數據以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，組間均數比較用方差分析。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后 FT3、FT4、rT3、TNF-α、IL-6 水平的比較

經過2周抗心衰治療后，兩組患者血清FT3、FT4、rT3、TNF-α、IL-6水平均有不同程度的改善。與對照組相比，治療組血清FT3水平增加更顯著，rT3、TNF-α、IL-6水平降低幅度更明顯（P＜0.05），而FT4水平變化不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后LVEF水平變化情況

治療前兩組患者LVEF水平差異無統計學意義（P＞0.05），經2周積極的抗心衰治療后，所有患者LVEF水平有不同程度改善。與對照組比較，治療組改善更顯著，效果優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療前后血清相關指標的變化比較（x±s）

表2 兩組治療前后左室射血分數的變化比較（%，x±s）

2.3 兩組臨床療效比較

經2周抗心衰治療后，兩組患者心功能均有不同程度的改善，治療組顯效12例，有效6例，無效2例，總有效率為90.0%；對照組顯效7例，有效8例，無效5例，總有效率為75.0%，治療組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），提示治療組在改善心功能方面顯著優于對照組。見表3。

表3 治療組和對照組的臨床療效比較[n（%）]

2.4 安全性觀察

治療用藥期間，兩組患者血壓、心率、基礎代謝率均得到明顯改善。治療組少數患者出現第一心音增強，脈壓增大，食欲改善，心率稍增加，但未發生心動過速。均未接到有其他嚴重并發癥報道，無一例患者退出本研究。

3 討論

CHF患者多伴有明顯的神經內分泌改變，其中甲狀腺激素的異常變化已受到重視，常表現為FT3降低，FT4下降或正常，rT3增加[5-6]。近年來隨著分子細胞生物學的發展，對心力衰竭發生和發展所涉及的內皮損傷、炎癥細胞浸潤、血管壁退行性病變等研究逐步深入，使心力衰竭的治療步入神經體液調節階段。研究顯示心力衰竭不僅是心血管病變，更是一系列的神經內分泌異常代謝參與了血液動力學紊亂及心臟重構過程。心力衰竭時血流動力學的異常、神經內分泌的過度激活、細胞因子功能紊亂，甲狀腺功能改變，最終導致機體的炎性反應及多種病理損傷[7-9]。目前關于神經內分泌因子的指標研究很多，如：血清甲狀腺素異常、TNF-α及血清IL-6等炎癥細胞因子的表達，免疫及炎性反應通過這些炎癥細胞因子參與了CHF病理進程，導致心肌局部及周圍循環中均存在大量高表達的炎癥介質，其表達水平與心力衰竭預后有密切相關。CHF時甲狀腺素含量明顯降低，其中以FT3、rT3變化最為顯著，而補充左甲狀腺素鈉能恢復心肌細胞正常基因表達，改善CHF患者的心功能。

現代醫學揭示CHF時甲狀腺激素代謝發生了變化，而且心功能程度與甲狀腺激素水平、細胞因子水平有明顯的相關性。當前研究較多且與心力衰竭關系較密切的細胞因子rT3、TNF-α和IL-6水平是心力衰竭嚴重程度及心臟性死亡的預測指標，已成為大眾廣泛關注的熱點[10-12]。血清FT3、FT4水平與患者心臟LVEF呈顯著正相關，血清rT3、TNF-α、IL-6水平與患者LVEF呈顯著負相關，即心功能越差的患者FT3、FT4水平越低，而rT3、TNF-α和IL-6水平越高，這與國外有關文獻報道一致[13]。本研究結果表明，經2周積極的抗心衰治療后，心力衰竭患者血清rT3、TNF-α和IL-6的濃度均有下降趨勢，病死率也明顯減少，且治療組下降更顯著（P＜0.05）。說明在常規治療基礎上聯用小劑量左甲狀腺素鈉片治療CHF，能有效地改善CHF患者的臨床癥狀，阻止心力衰竭的發展，這可能與左甲狀腺素鈉具有穩定粥樣斑塊，減少冠狀動脈硬化，改善心臟功能及阻斷細胞炎癥因子有關。

據相關文獻報道，甲狀腺素是預測心力衰竭患者住院率和短期內因心力衰竭惡化再次住院的一項獨立指標，也可以作為CHF診斷和病情檢測、指導用藥的客觀指標[14-16]。CHF患者體內神經內分泌長期激活，誘導血清FT3水平的降低，隨著心功能級別的增高，甲狀腺激素FT3水平降低幅度越明顯。本研究結果顯示，經2周抗心衰治療后，患者隨著心功能狀態的好轉，血清FT3的含量較治療前明顯上升，治療組提升更顯著。故可推測在常規治療基礎上聯用小劑量左甲狀腺素鈉治療CHF，不僅可糾正低T3綜合征心力衰竭患者的FT3水平，而且可迅速糾正心力衰竭患者的血流動力學障礙，減輕心臟負荷以及過度激活的神經內分泌系統受到抑制；減少刺激血清細胞因子合成、分泌，控制心衰癥狀，使心功能得到明顯改善。因此，小劑量左甲狀腺素鈉對心力衰竭患者短期治療安全、有效，未見明顯毒副作用。

CHF時體內多種細胞因子參與了神經內分泌過度激活，促使左心室擴大、降低左心室收縮能力和誘導細胞凋亡，最終導致心功能失代償。左甲狀腺素鈉能明顯改善CHF患者的血液動力學障礙及影響相關細胞因子活性，有利于糾正頑固性心力衰竭，縮短其療程[17-21]。本研究結果顯示，治療組聯用小劑量左甲狀腺素鈉治療后，不僅能有效干預CHF時神經內分泌過度激活，糾正血動力學紊亂和減輕心肌損害，而且明顯提高心力衰竭時患者的心功能，增加LVEF，減少室速、室性早搏的發生。至于其作用機制，可能與該藥糾正了CHF患者的低甲狀腺素水平狀態，能有效地控制細胞因子的過度表達與抗炎細胞因子的失調；并通過抑制TNF-α和IL-6的產生而延緩心肌細胞凋亡，防止心肌重塑，改善心臟功能[22]。

總之，CHF患者在常規治療基礎上給予小劑量左甲狀腺素鈉治療，可明顯提高患者血清甲狀腺素FT3水平，降低炎癥細胞因子的異常表達。可見，短期內加服左甲狀腺素鈉明顯增加LVEF，改善心功能，提高患者日常生活質量，改善CHF患者的預后，近期療效較好；且服藥方便，效果確切，用藥范圍廣，藥物價格低廉，可接受性強等優點，為CHF的治療開闊了新的思路，值得臨床推廣應用。

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