小劑量托吡酯聯合奧卡西平治療小兒癲癇的效果

莊另發 趙 莞 盛飛鳳

1.廣東省婦幼保健院，廣東廣州 511400；2.廣東省中醫院，廣東廣州 510120

癲癇是兒科神經系統最常見的疾病之一，依據致病原因分為原發性和繼發性，原發性癲癇與遺傳有關，繼發性癲癇與顱內感染、中毒性腦病、神經皮膚綜合征等疾病有關，其發病原因較為復雜且會反復發作，嚴重影響患兒生存質量[1]。小兒癲癇發病機制是由于腦神經元異常放電所引起的發作性的、暫時的腦功能紊亂，主要臨床癥狀有高熱驚厥、肌陣攣發作、短暫意識障礙等，嚴重者會出現全身強直陣攣發作，會伴隨咀嚼舌頭和尿失禁[2]。托吡酯和奧卡西平是治療小兒癲癇最廣泛的藥物之一，奧卡西平可有效治療癲癇部分性發作及強直-陣攣發作，具有起效時間較短、穩定鎮靜能力較強的特點[3]。托吡酯作為一種廣譜抗癲癇新藥可有效治療各種癲癇發作，對全身強直-陣攣發作及單純或復雜部分發作效果尤為顯著，可有效緩解癲癇的臨床癥狀[4]。但多數的抗癲癇藥物服用后均有各種不良反應的發生，甚至會并發各種并發癥，在總體上降低對患兒的治療效果和延長治療時間，不利于患兒的康復[5]。對此，筆者經談論和慎重思考后，決定通過減少托吡酯的服用劑量聯合奧卡西平治療小兒癲癇，發現具有良好的效果，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取122例廣東省婦幼保健院（以下簡稱“我院”）2007年6月～2011年1月確診治療的癲癇患兒，依據隨機分配原則分為小劑量組和常規劑量組，各61例。小劑量組：男 36例，女 25例；年齡 3～14歲，平均（7.81±2.43）歲；簡單部分性發作12例，復雜部分性發作21例，繼發全身性發作23例，原發性強直-陣攣性發作5例。常規劑量組：男37例，女24例；年齡4～15歲，平均（8.25±2.84）歲；簡單部分性發作10例，復雜部分性發作22例，繼發全身性發作23例，原發性強直-陣攣性發作6例。所有患兒均經顱腦CT或MRI檢測和病理學證實符合國際抗癲癇聯盟診斷標準，兩組患兒及其家屬均簽署知情同意書且經我院醫學倫理委員會審批通過，兩組患兒性別、年齡等基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①治療前90 d內平均至少10 d 1次；②治療前無抗癲癇藥物使用史或50 d內未服用超過1種抗癲癇；③年齡為1～15歲；④無泌尿系統疾病史；⑤心、肝、腎等重要臟器功能正常[6]。排除標準：①患有重度心理障礙；②伴有心、肺、肝等重要臟器嚴重性疾病；③伴有血液、免疫系統等并發癥；④有重度精神病史或泌尿系統結石病史；⑤伴有進行性神經疾病[7-8]。

1.3 方法

兩組患兒治療前均給予常規藥物鎮靜，并配合血常規、泌尿系統超聲等檢查，確診無異常后，兩組患兒均給予由華制藥廠提供（Novartis Farma S1P1A）的奧卡西平（生產批號：T0036，150 mg/片）治療（150 mg/d）；在此基礎上，常規劑量組患兒同時給予由西安楊森制藥有限公司提供的常規劑量托吡酯（生產批號：090203187，25 mg/片）治療，小劑量組患兒給予小劑量托吡酯治療，對兩組患兒進行為期18個月的隨訪，隨訪方式為2～3周1次的電話隨訪，分析兩組患兒治療情況和不良反應發生情況，具體方法如下：

1.3.1 常規劑量組 首次劑量為300 mg/d，分早晚各150 mg/次，每天治療后觀察患兒癲癇發作情況，若病情控制效果較差則增加劑量，每次增加劑量為50 mg，最大劑量為400 mg/d，根據患兒的叢集性發作間隔時間決定用藥療程，最低療程為3個月，從最后1次發作時間起，再持續服藥2倍的叢集性發作間隔時間。

1.3.2 小劑量組 首次劑量為100mg/d，分早晚各50mg/次，每周增加劑量50 mg，第3周開始均應用200 mg/d治療，每天治療后觀察患兒癲癇發作情況，若病情控制效果較差則增加劑量，每次增加劑量為25 mg，最大劑量為200 mg/d，根據患兒的叢集性發作間隔時間決定用藥療程，最低治療時間為3個月，從最后1次發作時間起，再持續服藥2倍的叢集性發作間隔時間。

1.4 療效評定標準

癲癇發作減少率：發作頻率減少率=（用藥前發作次數-用藥后發作次數）/用藥前發作次數。效果：服藥4周后，癲癇發作次數明顯得到控制和降低，服藥3個月后發作次數降低75%以上，治療結束后無復發為顯效；服藥4周后，癲癇發作次數明顯減少，癲癇發作臨床癥狀明顯緩解，服藥3個月后發作次數降低50%以上，治療結束后再發作次數低于2次或無復發為有效；服藥4周后，癲癇發作次數無降低，癲癇發作臨床癥狀無緩解或加重，服藥3個月后發作次數降低50%，治療結束后再發作或并且加重為無效[9]。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件處理數據，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用 t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒住院時間、治療時間和癲癇發作情況比較

小劑量組患兒住院時間、治療時間明顯短于常規劑量組，癲癇發作減少率明顯低于常規劑量組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒住院時間、治療時間和癲癇發作情況比較（x±s）

2.2 兩組患兒治療效果比較

小劑量組患兒治療總有效率明顯高于常規劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒治療效果比較（例）

2.3 兩組患兒用藥后不良反應發生情況比較

小劑量組患兒用藥后不良反應發生率明顯低于常規劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒用藥后不良反應發生情況比較（例）

3 討論

小兒癲癇俗稱“小兒羊兒風”，是人類兒童時期最常見的一種神經系統疾病，主要是由于小兒神經系統發育尚未成熟，大腦皮層在受到刺激時，易形成過度異常放電，引起劇烈反應所致[10]。小兒癲癇屬于慢性疾病，其發病原因復雜多樣，臨床表現也各不相同，常規采用腦電圖、CT、MRI等檢查方式可有效診斷和判斷患兒病情，有助于醫師對小兒癲癇進行定位、分類和排除非癲癇類的疾病，及早進行對癥治療[11]。但由于社會上對癲癇疾病存在一定的偏見和歧視，患兒在忍受疾病折磨的同時，精神和心理上也承受較為巨大的壓力，嚴重影響患兒日后的身心發育健康，因此控制癲癇的發作是治療的首要關鍵點[12]。

目前，托吡酯、奧卡西平等已被學者認可的正規抗癲癇藥物可有效緩解患兒的主要臨床癥狀和控制患兒的發作，減輕患兒病情和達到有效治療、治愈的效果[13-14]。但不同藥物的藥代動力學和藥效學特征差異很大，其用法用量、治療效果以及副作用等存在較為明顯的差異，醫師需時刻關注患兒病情，才可達到最佳治療效果[15-19]。托吡酯是一種價廉物美的新型抗癲癇藥物，具有穩定心境和抗癲癇的雙重作用，但大量使用會使患兒出現一定的抗藥性和明顯的不良反應，如注意力受損、意識模糊、疲勞、感覺異常等，降低對患兒的整體效果[20-22]。

本研究結果顯示，我院通過小劑量托吡酯聯合奧卡西平治療的癲癇患兒住院時間、治療時間明顯短于常規劑量托吡酯聯合奧卡西平治療的癲癇患兒，前者癲癇發作減少率明顯低于后者，前者治療總有效率明顯高于后者，前者用藥后不良反應發生率明顯低于后者。我院發現通過減少托吡酯的使用劑量聯合奧卡西平治療癲癇患兒，有效降低了藥物副作用的發生，縮短了患兒住院時間和治療時間。托吡酯可有效通過各種途徑（包括阻斷電壓依賴性鈉通道、拮抗紅藻氨酸/AM-PA-谷氨酸受體及阻斷L型高電壓依賴性鈣離子通道等）發揮抗癲癇作用，在緩慢給藥加量過程中，可進一步對患兒神經系統進行調控，控制癲癇的發作和加強治療癲癇的效果，但隨著使用量的增加，患兒感覺、思維異常、意識模糊、嗜睡等不良反應發生率也隨之增加，情況嚴重時必須中止對患兒的藥物治療，進而終止了托吡酯對癲癇患兒的控制作用，降低了對患兒的治療效果，增加了患兒復發的風險。本研究有4例常規劑量托吡酯患兒因加量后無法適應不良反應，在第13周中止了藥物治療，經其他對癥治療后控制了病情，但延長了癲癇的治療時間，而小劑量托吡酯患兒無此情況的發生，表明我院通過小劑量托吡酯聯合奧卡西平治療的癲癇患兒癲癇發作情況得到了較為明顯的改善，通過減少抗癲癇藥物的使用量明顯降低了患兒不良反應的發生，同時提高了患兒對藥物的耐受能力，有效延長了藥物的治療時間，并同時有效針對了癲癇的慢性特性，持續有效地對癲癇進行調控和治療，提高了小兒癲癇的治療效果，具有更為安全、可靠、有效的優點，在一定程度上提高了對癲癇的持續性控制效果；但我院發現有2例患者病情較為嚴重，小劑量和常規劑量托吡酯均未能盡快控制發作，經快速加量后得以控制，且雖有較為明顯和較多的不良反應，但由于處于初始階段，尚在患兒可承受范圍內，這提示醫師對發作頻繁的患者予較大的起始劑量并以較快的速度加量有助于盡快控制發作，隨后改用小劑量可保持患兒的耐受能力和持續治療的作用，具有更為良好的控制效果和治療作用。

此外，本研究還發現，由于患兒不良反應發生的減少、效果的提高，患兒對抗癲癇藥物具有更高的依從性和接受性，在一定程度上提高了患兒家屬對醫護工作的滿意度，有助于患兒家屬輔助患兒在出院后按時按量服用抗癲癇藥物，形成一個良好的醫患氛圍，同時也對癲癇的醫療形成良好的臨床治療循環，有利于進一步提高對患兒的效果和預后。

綜上所述，小劑量托吡酯聯合奧卡西平治療小兒癲癇可有效降低患兒住院時間、治療時間，減少藥物副作用所致的不良反應的發生，提高治療效果，且具有較高的安全性和可靠性，值得臨床進一步推廣。

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