我院制劑室換證過程中的問題與解決方案

黃花紅，王建淮

（江蘇省淮安市婦幼保健院，江蘇淮安223001）

我院制劑室換證過程中的問題與解決方案

黃花紅，王建淮

（江蘇省淮安市婦幼保健院，江蘇淮安223001）

目的探討醫院制劑室在換證過程中存在的問題，并尋求解決方案。方法結合制劑室發展現狀，分析硬、軟件問題。結果醫院制劑換證過程中遇到的問題較復雜，需嚴格按照《醫療機構制劑配制質量管理規范》（GPP）和《藥品生產質量管理規范》（GMP）要求建設制劑室，保護老品種，開發新劑型、新品種，形成自有適合婦兒的特色制劑。結論應加強對制劑室的投入與管理，通過努力順利完成制劑換證任務。

醫療機構；制劑；質量管理規范

我國醫院制劑歷史悠久，是制藥工業相對落后，生產處于供不應求情況下的一種補充，在醫藥匱乏的年代曾發揮了巨大的作用［1］。隨著國家對醫療機構制劑的有效監管［2］，醫院制劑從無序到有序，積累了豐富的經驗，形成了自身的特色。醫院制劑具有品種多、適用性強［3］、供應及時、方便患者、貯存時間短、周轉快、與臨床應用緊密結合、更針對專科病種、療效顯著、價格便宜等特點，在保障臨床用藥、提高醫療質量、樹立醫院品牌形象等方面發揮了重要作用。但我院制劑室與新形勢下的醫療科技發展仍有明顯差距，硬件、軟件上都存在著不足，影響了我院制劑的發展及《醫療機構制劑許可證》的換發。筆者分析了我院制劑室在換證過程中存在的問題，并探討了其解決方案，現報道如下。

1 主要問題

1.1 硬件配置落后

房屋：我院制劑室建于20世紀80年代初，現有面積300 m2，制劑數量由原來的20多種精簡到如今的8種，涵蓋7種劑型（酊劑、煎膏劑、溶液劑、合劑、散劑、軟膏劑、洗劑）。經過《醫療機構制劑許可證》換發工作的幾次整改，仍僅能滿足《醫療機構制劑配制質量管理規范》（GPP）和《醫院制劑驗收標準》的最低要求，與通過了《藥品生產質量管理規范》（GMP）認證的制藥企業相差甚遠。如潔凈區面積偏小、空間擁擠，無法根據劑型需要做到工序合理銜接并設置不同的操作間配制；無獨立的凈化服清洗、消毒間，需送洗衣房、供應室集中清洗、消毒，易交叉污染；中藥材提取間面積嚴重不足，人流、物流無法分開；樓層高度不足，無法做到遠離地面及灰塵［4］；無獨立的蒸餾水生產貯存間；貯存倉庫不固定；藥檢室、留樣室面積有限，無法與生產規模配套。

生產設備：我院的制劑生產設備年代已久、老化現象嚴重，缺乏必要、及時的更新；配制設備自動化程度較低，多為手工或半手工操作。潔凈室的設計施工經嚴格認證，在使用過程中未能嚴格地監控初、中效壓差及定時更換清洗過濾器；對空調系統缺乏定期的維護保養；設備的使用維護保養不及時、不到位，缺少專業的維修保養人員，且記錄不全。如中藥提取仍用老式的夾層煎煮鍋，無轉移藥液的輸送管道，仍需依賴傳統的人工桶裝轉移；制水仍采用老式的塔式蒸餾水器，純化水生產和存放存在隱患；凈化室消毒仍依賴傳統的紫外線配合消毒劑消毒，未安裝臭氧消毒設備，微生物控制情況不樂觀。我院制劑室是輔助科室，領導仍有“重醫輕藥”的思想，不愿投入太多資金購買制劑生產設備，造成制劑室與藥企之間差距巨大。

制劑檢驗設備：無紫外分光光度計、高效液相色譜儀等新設備，難以進行主要成分的含量測定和鑒別，提高制劑質量標準，仍使用相對密度法、容量滴定法、薄層層析法等傳統質量控制方法控制質量；微生物實驗室不能滿足《2010年中國藥典藥品微生物實驗室規范指導原則》中“實驗室應劃分成相應的潔凈區域和活菌操作區域，同時應根據試驗目的，在時間或空間上有效分隔不相容的試驗活動，將交叉污染的風險降到最低”的要求，潔凈區域和活菌操作區域不能嚴格分開。

1.2 軟件管理不足

人員：醫院制劑室是技術密集型部門，人才是保證產品質量和開發新制劑的關鍵，不僅需要懂管理的人才和藥學專業人才，還需配備廠房維護管理、設備維護保養及相應的鍋爐技術人員［5］。我院制劑室技術人員雖具有專業職稱，但缺乏進修深造機會，技術較單一，思維較局限，知識更新較慢，對前沿技術的觸覺不夠靈敏，分工不夠精細。我院制劑室4人，藥檢室2人，常一職多兼、一人多用、一專多能、一心多操。有時由于人員有限，藥檢人員與制劑配置人員常互相兼職。

物料：制劑原料無法完成全檢，只能根據對方提供的檢驗報告書，做常規項目的檢驗。原輔料、藥包材無專業庫管員，且存放混亂，不合格的物料不能及時處理，且記錄不到位。包裝材料無進出庫登記，報廢物料無報廢記錄。

配制：我院制劑室缺少專業的GMP管理應用人才，生產隨意性較大，崗位操作規程、生產記錄、清場記錄較簡單；對部分關鍵配制過程未控制和記錄，生產、配料無嚴格的雙人核對制度；物料平衡設計不合理，未針對各個生產環節制訂相應的平衡范圍，僅制訂總體物料平衡。

質量：質檢崗位人員不固定，不能嚴格履行標準品、滴定液、指示液、檢定菌的管理職責。穩定性考察、微生物檢驗、質量審核也無規范化監測。

驗證：我院制劑品種多、配制量小、人員有限，導致部分劑型的部分工藝合并使用設備和場地。驗證工藝不夠細化，僅做一些關鍵環節的工藝驗證，忽視影響藥品質量因數，如系統清潔、空調凈化系統及人、設備、原料供應渠道等變更的驗證。

文件：我院制劑室未建立完善的文件管理制度，已撤銷和過時的文件與批準的現行文本隨意存放于工作現場。配制記錄和質量檢驗記錄隨意歸檔保存，配制人員無完整的健康檔案。

1.3 新制劑開發投入不足

我院對制劑室不夠重視，不愿引進新設備、新人才，造成開發中藥制劑缺乏基本投資，新制劑開發經費不足，研發人員缺乏，研發條件受限，很多有肯定療效的臨床驗方得不到深入的開發而自生自滅，更不能實現醫院臨床實踐優勢與社會藥物研究院（所）研發實力優勢相結合。

2 解決方案

2.1 擴大規模，尋求發展

我院制劑室計劃走出老城區，規劃興建新的、先進的、符合GPP要求的生產廠房1 000 m2。具體改進措施如下。

合理布局中藥提取間：我院現有3個中藥制劑品種，中藥的提取生產主要包括中藥材投料、提取、濃縮、過濾等工藝過程。提取間的設計需保證工序的連續性，盡量減少中間管道橫穿，縮短物料、藥液輸送路程，避免管道存在死角，使其易于清洗、消毒。根據新版GMP規定，“中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統生產的，其操作環境可在非潔凈區；采用敞口方式生產的，其操作環境應當與其制劑配置操作區的潔凈度級別相適應”［6］。選用多功能中藥提取設備，即提取罐、冷凝器、冷卻器、分離器、過濾器、出渣門氣動控制系統等一體的中藥提取設備，能在保證中藥提取質量的同時減輕工作人員勞動強度。嚴格劃分人流、物流通道，嚴防提取過程中污染。投料區設計注重解決原料投料過程中的粉塵問題，防止藥材塵粒污染其他工序。出渣口不得設置貯渣間，排出藥渣即刻運走，防止發酵、霉變，杜絕二次污染。中藥材提取間必須與灌封等后續工序嚴格分開。

合理布局生產潔凈區：醫院制劑的準備、配制、過濾、分裝都必須在不同的凈化空間進行，控制凈化室的微粒及溫、濕度非常重要。GMP中對不同級別凈化間的塵埃數、微生物最大允許數和溫度均有明確規定。無特殊要求時，溫度宜控制在18～26℃，相對濕度宜控制在45%～65%，不同潔凈級別間靜壓差不小于5 Pa，與室外大氣靜壓差不小于10 Pa。我院制劑雖具有品種少、劑型多、生產規模小等特點，但必須嚴格遵循GPP要求，根據劑型合理布局潔凈區，盡量避免不同劑型同一凈化區域配置。設計與潔凈區配套的一次更衣、二次更衣和洗手消毒等設施。

合理布局包裝區、貯存區：建設與制劑室生產規模相適應的包裝間、貯存間。包裝區應臨近潔凈區，以便及時包裝，避免不同制劑包裝材料間混淆。貯存區需嚴格劃分待驗區與成品區。

合理布局微生物實驗室、藥品檢驗室、留樣觀察室：微生物實驗室須按微生物檢驗工作流程合理布局潔凈區、活菌區（生物安全區）及輔助準備區，保證檢驗過程運行順暢，無交叉，無混淆。陽性菌室須按照生物二級實驗室建筑技術規范設計，配備生物安全柜，保證保護環境和操作人員安全；配備洗眼器或應急噴淋裝置，保證應急事故發生時對操作人員的緊急救助。藥檢室須區分儀器室和化學實驗室，防止化學試劑對儀器的損害。建設與我院生產規模相適應的留樣觀察室。GMP中明確了“留樣”的概念：“企業按規定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。”留樣無論對企業還是監管者，或是對經營、使用環節，乃至使用該留樣產品的患者，都具有非常重要的意義。任何環節中可能出現的與產品質量相關的問題，都需通過留樣進行追溯與調查。在規定的保存期內，不允許滅失留樣。否則一旦發生法律問題，就會被認為是銷毀證據。

引進先進的生產線、包裝設備和質量控制設備：引進先進的生產線，如自動灌裝設備，使灌封過程實現一體化，擺脫人工操作帶來的質量風險；引進先進的包裝設備，如機器打碼機、說明書折疊機、自動貼簽機等小設備，減輕包裝負擔，節省勞動力，提高包裝效率；引進相對先進的紫外分光光度計、高效液相色譜儀等質量檢查儀器，提高藥品質量標準，縮小與藥企之間的差距。

2.2 提高人員素質，健全工作制度

定期組織制劑及管理人員系統學習GPP規范；定期派送人員到江蘇省中醫院制劑室等優秀制劑單位進修深造；有計劃、有組織地進行崗前培訓、崗位培訓、定期考核；不斷地引進制劑人才，以進一步提高開發新技術、新制劑能力，從根本上確保醫院制劑的高質量。同時強化質量理念，銘記“藥品質量是生產出來的，不是檢驗出來的”［7］。提高質檢人員責任心，使其懂得自己是醫院制劑質量的最后一道“門神”，而制劑質量關系到患者健康與醫院口碑。針對藥品生產中所涉及的原輔料投料、提取、濃縮、分裝、清潔、質量控制、包裝貼簽及臨床使用等各環節，建立風險評估，尋找降低、控制風險的措施，保證產品質量。由事后排查轉變為預防為主，加強過程監控、事后溯源的理念［8］。

2.3 規范管理物料

實施GMP的措施之一就是把好物料管理關，從生產藥品的基礎物質抓起，通過嚴格、科學、系統的管理，使原料、輔料及包裝材料從采購、驗收、入庫、貯藏、發放等方面，做到管理有章可循，使用有標準可依，記錄有據可查，從而保證合格、優質的原料、輔料及包裝材料用于藥品生產。成立制劑用物料質控管理小組，構建制劑物料倉庫，成立制劑物料產品包裝品前期設計、審核后采購等工作流程。

2.4 完善驗證程序，做好驗證工作

驗證是證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。新版GMP要求企業必須對生產、檢驗的每個過程進行驗證，以保證有關操作的關鍵要素能得到有效控制；經過驗證的生產工藝任一因素改變均可視為變更，包括設備變更、搬遷、加工控制參數和檢驗參數、生產環境的改變，均應按變更控制程序逐一審查，逐漸實現藥品生產全過程的標準化操作和質量控制［9］。加強生產控制，驗證中藥提取的每個環節，加強空調凈化系統、清潔過程驗證等配套環節的驗證。對檢驗環節的環境、試劑、試液等影響檢驗結果的因素嚴格驗證，保證檢驗結果能真實反映制劑質量。

2.5 走進臨床，做好宣傳

深入臨床，通過與醫務人員交流，研制臨床需要的新劑型，是制劑室參與臨床藥學服務的重要內容［10］；收集患者的反饋信息，了解患者所想、所需，做好患者宣傳，樹立我院制劑在患者心目中的特色品牌形象。

2.6 開發新的中藥制劑，提高中藥制劑水平

中藥是我國的瑰寶，開發中藥制劑是醫院制劑的首要任務，也是醫院制劑的主要發展方向［11］。傳統的協定方、古方、驗方等也是新藥開發的重要來源，可對其加以篩選和改進，進一步開發為重要制劑或中西藥復方制劑，這對醫院開展特色醫療，治療疑難雜癥，彌補中藥商品制劑不足等作用很大。目前很多在處方擬訂、提取及精制工藝、質量標準等方面均有不完善之處，故需采用新技術、新工藝、新方法加以完善，使制劑開發趨于團隊性、計劃性、長遠性。

3 結語

我院制劑可彌補市場供應不足［12］，鞏固婦幼保健院這個特色專科醫院的品牌形象。故在保護好現有制劑品種的基礎上，應充分利用醫院制劑結合臨床的優勢，研制、開發新制劑、新劑型、婦幼專科制劑，使我院制劑不斷向安全、有效、穩定的方向發展［13］。

［1］伍杰雄.論我國醫院制劑的存在和發展［J］.中國藥房，2002，13（3）：134.

［2］韓金華，王廣征，李梅，等.當前醫療機構制劑室存在的問題及改進措施［J］.中國藥業，2006，15（6）：39.

［3］陸曉和.醫院制劑發展之我見［J］.中國藥業，2005，14（9）：67.

［4］田偉，田開珍.醫院制劑室的現狀與發展策略［J］.中國醫藥指南，2013，11（27）：292-293.

［5］王慶芬，陳根光，倪小霞，等.醫療機構實施新版GMP的問題與對策［J］.中國藥業，2014，23（6）：10-11.

［6］中華人民共和國衛生部.藥品生產質量管理規范（2010年修訂）［Z］. 2011-01-17.

［7］劉放，馮國忠.我國藥品生產偏差的現狀及解決對策［J］.中國制藥裝備，2011，6（6）：26-29.

［8］張煒，李軍，岳淑梅.深入實施藥品GMP管理文件系統設計［J］.中國醫藥工業雜志，2011，42（5）：40-43.

［9］李海建，高潔，宋麗麗.以品種為單元的藥品GMP實施模式分析［J］.中國藥業，2011，20（5）：40-43.

［10］王柏桉，曾馨.我院制劑室在藥學服務中的作用［J］.中國藥業，2012，21（2）61-62.

［11］薛艷麗.醫院藥學發展新方向［J］.中國醫療前沿，2007，1（1）：38-39.

［12］徐祖華.醫院制劑存在價值、問題及發展方向探討［J］.海峽藥學，2008，20（4）：125-126.

［13］馬爾麗.中國醫院制劑的歷史現狀及發展策略［J］.中國藥事，2007，21（9）：713.

R952

A

1006-4931（2015）20-0087-03

黃花紅（1982-），女，漢族，大學本科，主管藥師，研究方向為醫院制劑室藥品質量檢驗，（電子信箱）j2000h@ tom.com。

2015-03-30；

2015-05-09）