特發性肺纖維化的發病機制和臨床治療

王愷京 陸英 趙倩 鄧生瓊 劉翠翠，2 顧穎瑩，3 王光學 林忻▲ 俞作仁▲

1.同濟大學附屬東方醫院轉化醫學研究中心，上海200120；

2.大連醫科大學，遼寧大連116044；3.溫州醫科大學，浙江溫州325000

特發性肺纖維化的發病機制和臨床治療

王愷京1陸英1趙倩1鄧生瓊1劉翠翠1，2顧穎瑩1，3王光學1林忻1▲俞作仁1▲

1.同濟大學附屬東方醫院轉化醫學研究中心，上海200120；

2.大連醫科大學，遼寧大連116044；3.溫州醫科大學，浙江溫州325000

特發性肺纖維化（IPF）是一種進行性且不可逆肺間質疾病，以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂并導致肺間質纖維化為主要特征。IPF發病率各8/10萬～15/10萬，占間質性肺病的65%，因為其發病機制不明，治療手段有限，生存期短，嚴重危害生命健康。傳統觀念認為IPF是慢性炎癥積累性疾病，但最近研究表明IPF是一種上皮細胞纖維化疾病。激素治療能夠減輕患者癥狀，目前尚未發現逆轉IPF肺纖維化進程的有效手段，晚期IPF患者只能依靠肺移植作為挽救生命的措施。隨著醫學研究對IPF發病機制的進一步認識及基因治療等手段的發展，IPF臨床治療措施更加多樣化。

特發性肺纖維化；研究進展；治療手段

呼吸系統疾病病種多，發病率高，危害性大，嚴重者常因呼吸困難、缺氧、直至呼吸衰竭而死亡。據衛生部門統計報告，呼吸系統疾病（不包括肺癌）在我國城市和農村的死亡病因中位居前列，高達15%左右。近年來隨著霧霾、沙塵、汽車尾氣等環境問題的影響，以及吸煙、人口年齡老化等因素，呼吸系統疾病的發病率呈現明顯上升趨勢。臨床常見呼吸系統疾病包括肺癌、肺心病、呼吸衰竭、肺栓塞、肺膿腫、各類肺炎、氣管炎、哮喘、肺結核、塵肺及間質性肺疾病等。間質性肺疾病是以肺泡壁為主要病變所引起的異質性疾病。

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂最終導致肺間質纖維化為特征的疾病，臨床表現為咳嗽、不可逆轉的呼吸困難、低氧血癥、消瘦、乏力、關節酸痛等，患者最終因呼吸功能衰竭而死亡。IPF發病率8.8/10萬～17.4/10萬[1-2]。IPF診斷主要通過臨床癥狀、影像學證據及病理組織切片確定性狀。中華醫學會呼吸病學分會發布的《特發性肺（間質）纖維化診斷和指南（草案）》制訂的肺纖維化主要診斷標準[3]包括：①彌散功能障礙，未知病因的；②相配的臨床表現，如在雙肺底的吸氣相的爆裂音；③病理學證實或高分辨率CT證實有典型的肺部改變，如胸膜下的網格改變、肺蜂窩狀改變。IPF大多數表現為慢性疾病，但患者確診后平均中位生存期僅為2～4年[2]，常見死亡原因為呼吸衰竭、肺動脈高壓、肺栓塞等。但部分IPF患者可以出現急劇、原因不明的臨床明顯惡化，稱之為IPF急性加重。IPF急性加重因難以預測、病死率高、缺乏有效治療措施，對患者生命的危害更為嚴重。

1 特發性肺纖維化的發病機制

IPF曾被認為是一種慢性炎癥疾病，因為其具有諸多相關的特性，比如反復出現的炎性反應和炎癥細胞、炎癥因子的釋放、纖維母細胞擴增、細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的沉積等，導致了肺間質細胞重組及纖維化。然而IPF患者給予類固醇激素治療后，癥狀并無明顯改善作用，更不能延長患者生存期[4-5]。21世紀初，Selman等[4]率先對IPF的病理生理機制提出了異議，他們對IPF患者的肺組織病理檢查并未發現炎癥性浸潤。隨著對IPF發病機制的深入研究，越來越多證據表明IPF是一種上皮細胞纖維化疾病，其炎性癥狀是疾病形成后再次損傷產生的。由于肺泡上皮細胞反復的微小損傷及異常修復，導致纖維母細胞和成肌纖維母細胞大量增生，并誘導ECM沉積[6]，最終引起IPF發生。

IPF成纖維細胞來源于肺部成纖維細胞、上皮細胞及循環纖維細胞。肺部成纖維細胞在促進纖維化的微環境中分化為肌成纖維細胞。肺部原有各種上皮細胞通過上皮細胞間質轉型為成纖維細胞及肌成纖維細胞；循環系統及骨髓來源的循環間質細胞通過血液轉運到肺，進一步分化為成纖維細胞。在肺損傷常規修復過程中，多余成纖維細胞在基因調控機制下發生凋亡，但在IPF患者中成纖維細胞的調控程序失控，成纖維細胞增生，細胞外基質沉積，導致肺部肺泡細胞纖維化并功能喪失。

2 特發性纖維化治療

2.1 抗纖維化藥物治療

隨著對IPF病理機制的解析，抗纖維化及抗增殖性藥物日益成為IPF臨床治療主要采用的方法。與纖維化及細胞增生相關的生長因子、細胞因子及信號通路也日益成為IPF研究的主攻方向。多種抗纖維化藥物治療IPF已經通過臨床前預實驗、臨床實驗，逐步進入臨床應用階段。

美國FDA于2014年10月同時批準了羅氏的纖維化抑制劑吡非尼酮（商品名Esbriet）和BI的多蛋白激酶抑制劑Nintedanib（商品名Ofev）用于治療特發性肺纖維化，結束了IPF患者無藥可用的時代。

吡非尼酮是目前被證實最有臨床效果的抗纖維化藥物。該藥物已在日本、歐洲、印度等國作為IPF藥物應用于臨床。吡非尼酮在體外試驗中被證實具有抗纖維化、抗炎、抗增生、抑制轉化生長因子β（TGF-β）及膠原合成的作用[7-8]。吡非尼酮在日本的臨床試驗獲得了明確的治療效果。相對于對照組，使用吡非尼酮9個月后，IPF患者肺活量顯著改善，6 min走路試驗中氧飽和度大于80%[9]。另一組臨床試驗，吡非尼酮組患者用力肺活量在治療后72周衰減速度低于安慰劑組，具有顯著統計學差異[10]。

Nintedanib是三重酪氨酸激酶受體抑制劑，已用于治療多種癌癥，包括：非小細胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌及結腸直腸癌[11-12]。Nintedanib對血小板衍生因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、血管內皮生長因子（VEGF）受體均有抑制作用，可有效降低相關組織血管密度。近來，由美國國家衛生研究院（NIH）資助完成的臨床研究顯示Nintedanib對IPF也具有明顯改善作用[13]。Lake[14]對來自24個國家638例IPF患者進行Nintedanib藥物治療并隨訪1年時間，用藥組患者肺活量等指標均明顯優于安慰劑組。Nintedanib還能有效延緩從肺氣囊創傷到IPF發展過程。

依那西普（Etanercept）是人源腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑，它被廣泛用于風濕性疾病，是炎癥因子靶點。IPF患者組織常常伴有炎癥因子表達增高。動物模型表明TNF-α過表達往往伴隨細胞外基質沉積而最終導致纖維化[15]，阻斷TNF-α通路可明顯減弱纖維化形成。以馬提尼(Imatinibmesylate)也是酪氨酸激酶抑制劑，屬于血小板來源的生長因子受體，被認為具有調節IPF肺纖維化及細胞增生的功能。在博來霉素導致肺纖維化模型中，以馬提尼可有效抑制TGF-β，從而抑制纖維化發生[16]。以馬提尼在體外及大鼠實驗中能顯著抑制纖維化，在治療IPF上曾被寄予厚望，但相關多中心臨床隨機對照研究證實IPF患者接受以馬提尼治療96周后，肺纖維化相關臨床癥狀以及患者呼吸功能未見任何改善[17]。

干擾素G（IFN-G）具有抗纖維化、抗細胞增生等特點。IFN-G在體外被證實具有抑制成纖維細胞增殖，減少ECM沉積作用[18]。臨床隨機雙盲對照實驗發現IFN-G對IPF患者肺功能恢復及生存期延長等很有限，表明IFN-G臨床用于IPF患者的功效還有待進一步明確和驗證[19-20]。

波生坦（Bosentan）是一種雙重內皮素受體A和B的拮抗劑，原本被用于肺動脈高壓的治療，后被證實對IPF有治療效果。內皮素除了血管收縮功能外，還具有促進纖維增生和促使上皮細胞異化為肌纖維細胞的功能[21]。波生坦作為內皮素拮抗劑，能夠抑制內皮素的生物學功能。研究表明波爾坦使用后IPF患者支氣管肺泡灌注流動增多[22]，臨床上波斯坦對肺動脈高壓及其IPF相關的并發癥有一定治療作用，對IPF本身的治療效果還有待進一步驗證[23]。

2.2 激素治療

糖皮質激素曾經一直作為IPF首選藥物應用于臨床，歸因于IPF一度被認為是一種慢性炎癥疾病。由于缺乏其他有效的治療措施，糖皮質激素作為治療措施，減緩癥狀，也相對合理。但越來越多的隨機對照研究結果顯示類固醇激素對IPF的療效有限[5，24]。糖皮質激素治療后3～6個月，雖然IPF患者肺功能指標有所改善，但是對患者生存率沒有積極作用[25]。因此，美國及歐洲國家IPF臨床治療指南自2002年以后不推薦類固醇藥物作為主要治療藥物[26]。盡管如此，對不能確定活動性且無激素禁忌證者，激素仍被許多醫生推薦并使用。

2.3 免疫調節藥物治療

在IPF臨床治療中，免疫抑制劑及免疫調節藥物對其急性期患者有明顯緩解癥狀效果。環磷酰胺因為其免疫調控功能，常用于IPF急性病例。環磷酰胺是常用的烷化劑類抗腫瘤藥，進入細胞后可干擾DNA及RNA功能，尤以與DNA發生交叉聯結，抑制其合成，阻遏細胞周期。但其除了抗腫瘤作用外，還具有顯著的免疫抑制作用，臨床用于惡性腫瘤及類風濕關節炎、兒童腎病綜合征以及自身免疫疾病的治療。糖皮質激素附加咪唑巰嘌呤、N-乙酰半胱氨酸作為三聯藥物這一治療方法被認為是改進的免疫調節治療方法。有臨床試驗顯示使用三聯藥物IPF患者用力肺活量（forced vitalcapacity，FVC）退化速度減慢[2，27]。百草枯中毒引起的急性肺損傷和肺纖維化治療中，環磷酰胺的應用使患者急性期病死率明顯降低[28]。

2.4 IPF的機械通氣及肺移植治療

低氧血癥是IPF并發癥之一。晚期IPF患者可通過機械通氣治療低氧血癥，機械通氣后患者主觀呼吸困難得以改善，有效改善患者生活質量，但對患者生存期無明顯改善[29]。對于晚期肺纖維化患者，肺移植手術是有效延長患者生命的唯一方式。研究表明無肺動脈高壓并發癥的IPF患者，肺移植術后存活率高，可達94.1%[30]。然而，相比于其他肺部疾病接受肺移植的患者，IPF患者肺移植術后整體生存率較低。IPF患者肺移植術后中位生存期為4.5年，1年生存率為75%～81%，3年生存率為59%～64%，5年總生存率為47%～53%[31]。

2.5 IPF的分子治療

隨著分子生物學研究的日益發展，基因治療造福于臨床患者指日可待。IPF也不例外，近年來不少研究分別從分子、細胞和動物水平證實了基因YangYin 1 (YY1)對肺纖維化的調節作用，發現YY1高表達在TNF-α和TGF-β刺激的肺纖維化動物模型以及IPF患者均顯著升高[32]。YY1是Polycomb家族蛋白的一種轉錄因子，在人類多種組織中廣泛表達，是機體內重要調節因子，既可作為轉錄抑制子，又可作為轉錄激活子發揮作用。YY1參與多種生物學和病理過程，例如胚胎形成，細胞組織增殖、分化和抑制細胞凋亡、癌癥、炎癥等[33-34]。YY1基因敲除小鼠可以降低并延緩肺纖維化發生和發展，被視為IPF潛在的治療靶點[32]。

微小RNAs（microRNAs，miRNAs）作為一類新型非編碼核酸小分子，近來引起生物學界和醫學界廣泛關注，并日益成為研究熱點。miRNAs在生物學諸多過程和通路中有重要的調控功能，包括胚胎發育、細胞分裂、細胞增生、細胞凋亡、腫瘤發生、腫瘤轉移以及干細胞的自我更新和分化。纖維化及IPF也受到miRNA調控。比如miR-29在肺纖維化過程中可調節ECM產生及沉積，并控制上皮細胞向間葉細胞轉變[35]；let-7d在IPF肺表達缺失，上皮細胞中敲低let-7d能夠顯著提高間充質細胞的特征性蛋白的表達，提示let-7d在肺纖維化過程中發揮關鍵調控作用[36]。

IPF也受到表觀遺傳學調控。通過91例IPF患者的DNA甲基化和基因表達譜檢測和分析，發現4個轉錄因子（CASZ1、FOXC1、MXD4以及ZDHHC4）區DNA甲基化異常改變，進一步研究提示該甲基化異常很可能與IPF病理過程有關[37]。

3 小結

IPF是一種緩慢進行性發展但病死率極高的肺部疾病，發病機制尚不清楚。至今尚無有效治愈的治療手段。細胞纖維化有多種調控通路，并存在個體差異。通過聯合用藥，靶向作用于抗纖維化的不同途徑，有望成為未來IPF治療的策略之一。另外國內外多家醫藥研發機構也正在研制新型抗纖維化藥物，有些已處于臨床前實驗及臨床試驗中。隨著分子生物學研究發展和對IPF發病機制的不斷了解，基因治療手段也必將為IPF患者帶來曙光。

[1]Fernández Pérez ER，Daniels CE，Schroeder DR，et al.Incidence，prevalence，and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis:a population-based study[J].Chest，2010，137（1）：129-137.

[2]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines fordiagnosis and management[J]. Am J Respir Crit Care Med，2011，183（6）：788-824.

[3]易祥華，張容軒.特發性肺纖維化分類和診斷標準[J].醫學綜述，2002，8（3）：148-149.

[4]Selman M，King TE，Pardo A.Idiopathic pulmonary fibrosis：prevailing and evolving hypotheses about its patho-genesis and implications for therapy[J].Ann Intern Med，2001，134：136-151.

[5]Richeldi L，Davies HR，Ferrara G，et al.Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis[J].Cochrane Database Syst Rev，2003，（3）：CD002880.

[6]Chakraborty S，Chopra P，Ambi SV，et al.Emerging therapeutic interventions for idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Expert OpinInvestig Drugs，2014，23（7）：893-910.

[7]Hewitson TD，Kelynack KJ，Tait MG，et al.Pirfenidone reduces in vitro rat renal fibroblast activation and mitogenesis[J].J Nephrol，2001，14（1）：453-460.

[8]Di Sario A，Bendia E，Svegliati Baroni G，et al.Effect of pirfenidone on rat hepatic stellate cell proliferation and collagen production[J].J Hepatol，2002，37（5）：584-591.

[9]Taniguchi H，Ebina M，Kondoh Y，et al.Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Respir J，2010，35（4）：821-829.

[10]Noble PW，Albera C，Bradford WZ，etal.Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis（CAPACITY）：two randomisedtrials[J].Lancet，2011，377（9779）：1760-1769.

[11]Reck M，Heigener D，Reinmuth N.Nintedanib forthe treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Expert Rev Clin Pharmacol，2014，7（5）：579-590.

[12]Hilberg F，Roth GJ，Krssak M.BIBF 1120：triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy[J].Cancer Res，2008，68（12）：4774-4782.

[13]Ahluwalia N，Shea BS，Tager AM.New therapeutic targets in idiopathic pulmonary fibrosis.Aiming to rein in runaway wound-healing responses[J].Am J RespirCrit Care Med，2014，190（8）：867-878.

[14]Lake F.Nintedanib reduced decline in FVC in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Ann Intern Med，2014，161（8）：JC5.

[15]Piguet PF，Collart MA，Grau GE，et al.Tumor necrosis factor/cachectin plays a key role in bleomycin-induced pneumopathy and fibrosis[J].J Exp Med，1989，170（3）：655-663.

[16]Vittal R，Zhang H，Han MK，et al.Effects of the protein kinase inhibitor，imatinibmesylate，44 on epithelial/mesenchymal phenotypes：implications for treatment of fibrotic diseases[J].J Pharmacol Exp Therap，2007，321（1）：35-44.

[17]Daniels CE，Lasky JA，Limper AH，et al.Imatinib-IPF Study Investigators.Imatinib treatment for idiopathic pulmonary fibrosis：Randomized placebo-controlled trial results[J].Am J RespirCrit Care Med，2010，181（6）：604-610.

[18]Narayanan AS，Whithey J，Souza A，et al.Effect of gamma-interferon on collagen synthesis by normal and fibrotic human lung fibroblasts[J].Chest，1992，101（5）：1326-1331.

[19]Raghu G，Brown KK，Bradford WZ，et al.A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med，2004，350（2）：125-133.

[20]King TE Jr，Albera C，Bradford WZ，et al.Effect of interferon gamma-1b on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis（INSPIRE）：a multicentre，randomised，placebo-controlled trial[J].Lancet，2009，374（9685）：222-228.

[21]Ross B，D'Orleans-Juste P，Giaid A.Potential role of endothelin-1 in pulmonary fibrosis：from the bench to the clinic[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2010，42（1）：16-20.

[22]Thannickal VJ，Flaherty KR，Martinez FJ，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis：emerging concepts on pharmacotherapy[J].Expert Opin Pharmacother，2004，5（8）：1671-1686.

[23]Raghu G，Behr J，Brown KK，et al.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan：a parallel，randomized trial[J].Ann Intern Med，2013，158（9）：641-649.

[24]American Thoracic Society.Idiopathic pulmonary fibrosis：diagnosis and treatment.International consensus statement.American thoracic society（ATS），and the European respiratory society（ERS）[J].Am J Respir Crit Care Med，2000，161：646-664.

[25]李振華，彭守春，康健.糖皮質激素治療對特發性肺纖維化患者預后的影響[J].中華醫學雜志，2010，90（12）：804-807.

[26]American Thoracic Society，European Respiratory Society.American thoracic society/European respiratory society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias.this joint statement of the american thoracic society（ATS），and the european respiratory society（ERS）was adopted by the ats board of directors，June 2001 and by the ers executive committee，June 2001[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，165（2）：277-304.

[27]Demedts M，Behr J，Buhl R，et al.High-dose acetylcysteine in idiopathicpulmonary fibrosis[J].N Engl J Med，2005，353（21）：2229-2242.

[28]李曉莉，龔媛，張浩.環磷酰胺對百草枯中毒致急性肺損傷的療效及安全性分析[J].中國全科醫學，2013，16（9）：3124-3125.

[29]王耀麗，畢玉田，洪新.機械通氣在肺間質纖維化疾病中的作用[J].重慶醫學，2003，32（7）：830-831.

[30]朱艷紅，陳靜瑜，周敏.術前肺動脈高壓對肺纖維化患者肺移植術后早期存活率的影響[J].中華器官移植雜志，2009，30（12）：737-739.

[31]Kistler KD，Nalysnyk L，Rotella P，et al.Lung transplantation in idiopathic pulmonary fibrosis：a systematic review of the literature[J].BMC Pulm Med，2014，14：139.

[32]Lin X，Sime PJ，Xu H，et al.Yin yang 1 is a novel regulator of pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183（12）：1689-1697.

[33]Zhang Q，Stovall DB，Inoue K，et al.The oncogenic role of Yin Yang 1[J].Crit Rev Oncog，2011，16（3-4）：163-197.

[34]Vella P，Barozzi I，Cuomo A，etal.Yin Yang 1 extends the Myc-related transcription factors network in embryonic stem cells[J].Nucleic Acids Res，2012，40（8）：3403-3418.

[35]Cushing L，Kuang P，LU J.The role of miR-29 in pulmonary fibrosis[J].Biochem Cell Biol，2014，18：1-10.

[36]Pandit KV，Corcoran D，Yousef H，et al.Inhibition and role of let-7d in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，182（2）：220-229.

[37]Yang IV，Pedersen BS，Rabinovich E，et al.Relationship of DNA methylation and gene expression in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2014，190（11）：1263-1272.

Pathogenesis and clinical therapy of idiopathic pulmonary fibrosis

WANGKaijing1LUYing1ZHAOQian1DENGShengqiong1LIUCuicui1,2GUYingying1,3WANGGuangxue1LINXin1▲YUZuoren1▲
1.Translational Medicine Research Center,Dongfang Hospital Affiliated to Tongji University,Shanghai 200120,China;
2.Dalian Medical University,Liaoning Province,Dalian 116044,China;3.Wenzhou Medical University,Zhejiang Province,Wenzhou 325000,China

Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)is a chronic,progressive and lethal fibrotic lung disease,characterized by diffuse alveolitis,profound changes in epithelial cell phenotype and fibroblast proliferation.The incidence of IPF is around 8/10 million-15/10 million,accounting 65%interstitial lung disease.Because of its unclear pathogenesis,the treatments for IPF are limited and causing high rate of mortality.Traditionally,IPF was considered a chronic inflammatory disease,but emerging evidences have considered IPF to be an epithelial-fibroblastic disease.Corticosteroids can relieve IPF patients'symptoms,but it is ineffective in reversing the lung damage.Lung transplantation is the last treatment for IPF patients.More effective therapeutic ways are becoming available for IPF patients following the research progress on pathogenesis of IPF and development of gene therapy.

Idiopathic pulmonary fibrosis;Research progress;Treatment methods

R563.9

A

1673-7210（2015）04（c）-0032-05

2014-12-09本文編輯：蘇暢）

國家自然科學基金資助項目（編號81370175）。

▲共同通訊作者