基于中醫陰陽學說探討系統性紅斑狼瘡中雌激素及其受體α、β的失衡*

周明倩 李海昌 溫成平

（浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053）

·證治探討·

基于中醫陰陽學說探討系統性紅斑狼瘡中雌激素及其受體α、β的失衡*

周明倩 李海昌 溫成平△

（浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053）

整體觀念是中醫學理論的基本特征之一，陰平陽秘是中醫學的核心內容，陰陽失調是疾病發生發展的基本病機，調整陰陽平衡是疾病治療的總原則。現代免疫學表明，系統性紅斑狼瘡（SLE）中雌激素受體α（ERα）、雌激素受體β（ERβ）兩者之間存在著對立制約、消長平衡、互根互用的關系。中醫藥通過調節ERα/ ERβ間的“陰陽平衡”，可以達到治療系統性紅斑狼瘡的目的。

陰陽 ERα/ERβ平衡 中醫 系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡（SLE）可歸屬于中醫學“日曬瘡”“陰陽毒”“蝶瘡流注”等范疇。多年研究認為SLE是不同病因引起的一個綜合征，病因未明，可能與遺傳、環境和性激素有關。SLE多見于年輕女性，且育齡婦女（13～35歲）與同齡男性發病之比為9∶1，而絕經期女性與同齡男性發病之比為3∶1。女性的非性腺活動期（＜13歲，＞35歲），SLE發病率顯著減少。妊娠可誘發SLE，SLE患者的癥狀發作通常是有規律的，80%在月經周期的黃體期，也有在妊娠初期或妊娠后期。以上研究均說明了SLE的性別差異，提示雌激素參與SLE發病的諸多環節。雌激素通過與其受體α、β結合發揮作用，雌激素受體α/β（ERα/ERβ）平衡調節免疫細胞的活化增殖和細胞因子分泌，從而參與SLE的發生、發展及轉歸。陰陽平衡與ERα/ERβ平衡分屬兩個醫學理論體系，筆者在中醫學陰陽理論基礎上，就ERα/ERβ之間“陰陽平衡”的相關性作以闡述，以探究其平衡在SLE中的意義。臨床上，基于雌激素在SLE病因病機中的機制，本課題組前期通過調節ERα/ERβ的“陰陽平衡”，使ERα/ERβ“陰平陽秘”，取得了良好的療效。現報告如下。

1 ERα/ERβ漂移與系統性紅斑狼瘡

SLE是一種累及多系統、多器官的結締組織疾病，屬于自身免疫疾病的范疇，其發病原因復雜，但與性激素尤其是雌激素有密切關系。研究顯示，活動期SLE患者血清雌激素水平較非活動期顯著升高，本課題組前期研究發現，SLE患者血清雌激素明顯高于正常人［1］，T、B淋巴細胞及單核細胞均表達ERα、ERβ，雌激素通過與靶細胞如T、B細胞核內表達的雌激素受體ERα和ERβ結合發揮作用，刺激或調節特異性免疫相關基因的轉錄，參與對免疫系統的調控；受體結構及功能的差異構成了雌激素異常活動的基礎，造成一些對自身抗原耐受起重要作用的調節通路紊亂，而導致SLE的發生。雌激素與ERα結合后，激活靶基因的轉錄，促進細胞的增殖和分化；雌激素與ERβ結合后，抑制靶基因的轉錄，抑制細胞的增殖和分化［2］。Hall等［3］報道在同時表達ERα、ERβ的細胞中，ERβ可以抑制ERα的轉錄活性，降低ERα陽性組織對雌二醇的敏感性。居興剛等［4］的實驗結果顯示SLE患者的ERα mRNA表達量升高，ERα mRNA的表達量降低，并ERβ mRNA表達量與SLEDAI具有負相關性。

2 ERα和ERβ的陰陽關系

整體觀念是中醫學理論的基本特征之一，陰平陽秘是中醫學的核心內容，陰陽失調是各種疾病的發生發展的基本病機，調整陰陽平衡是疾病治療的總原則。《素問·陰陽應象大論》說“天地者，萬物之上下也；陰陽者，血氣之男女也；左右者，陰陽之道路也；水火者，陰陽之征兆也；陰陽者，萬物之能始也”。對于人體而言，具有推動、溫煦、興奮等作用的物質和功能，統屬于陽；具有凝聚、滋潤、抑制等作用的物質和功能，統屬于陰。筆者根據雌激素與其受體結合形成不同的復合物，及其在機體中發揮不同的生物學效應的趨勢，定義ERα為陽，ERβ為陰，此陰陽二氣之間存在著對立制約、消長平衡、互根互用的關系，致使ERα/ERβ取得了協調統一，動態平衡，保證了雌激素表達的穩定。

2.1 對立制約 人體之所以能進行正常的生命活動，維持“陰平陽秘”，是陰陽雙方相互制約取得統一的動態結果。ERα和ERβ之間相互拮抗、對立制約，共同調節ERα/ERβ間的失衡，而發揮生物學效應，任何因素促使ERα和ERβ的比例失調，均可造成雌激素生物學效應的改變，ERα/ERβ間的失衡正是SLE的發生機理所在。

生理上，ERα和ERβ之間，ERα通常扮演激活劑的角色，而ERβ常具有相反的作用，相當于它的拮抗物［5］；兩受體亞型以相反的調節方式對天然激素通過AP-1反應序列起作用。就ERα、ERβ陰陽屬性來說，前者屬陰，后者屬陽，此陰陽二氣的相互斗爭，相互制約，致使ERα/ERβ取得了協調統一，動態平衡，保證了雌激素表達的穩定。病理上，作為相互對立的陰陽雙方，若一方過于強盛，則對另一方過度抑制，可致其不足，稱為“制約太過”；若一方過于虛弱，則對另一方的抑制不足，可致其相對偏亢，稱為“制約不及”。正如《素問·陰陽應象大論》說“陰勝則陽病，陽勝則陰病。陽勝則熱，陰勝則寒”。《素問·調經論》說“陽虛則外寒，陰虛則內熱”。

2.2 消長平衡 陰陽雙方存在著此消彼長、此長彼消的關系。在彼此對立制約的過程中，二者可出現某一方增長而另一方消減，或某一方消減而另一方增長的互為消長的變化。ERα和ERβ的調節具有組織和（或）細胞特異性，雌二醇在這一調節中起著重要的作用，常被表現為ERα和ERβ作用的平衡［6］。ERα和ERβ均通過AFl區與SP1的C端結合；當ERα存在時，ERβ抑制ERα介導的基因轉錄；當ERα不存在時，ERβ可部分代替ERα的作用［7］。由此可見，ERα和ERβ根據體內內環境的變化而變化，不斷進行消長平衡，以期最終達到“陰平陽秘”穩恒的內環境。居興剛等［4］的實驗結果也顯示了這一點，他們發現SLE患者的ERα mRNA表達量升高，ERβ mRNA的表達量降低，并ERβ mRNA表達量與SLEDAI具有負相關性。

2.3 互根互用 雌激素受體是類固醇激素受體超家族成員之一，ERα和ERβ是雌激素受體的兩種亞型。ERα和ERβ的DNA結合域基本一樣，但兩個與增強基因轉錄有關的活化功能區AF-1和AF-2功能強弱不同；兩種ER的配體結合特性相似，但ERβ對雌二醇的親和力較ERα低。兩者來源于同一組織，同出一源，相互依存、相互為用；功能上，兩者是調節雌激素生物學作用的重要的細胞核受體，相互協調，相互資生、促進和作用于另一方。病理上，二者在與雌激素的相互作用發揮生物學效應上，在相互為用的雙方中，某一方虛弱日久；必導致另一方的不足，繼而出現“陰損及陽”或“陽損及陰”的病理變化。如《素問·陰陽應象大論》說“陰在內，陽之守也；陽在外，陰之使也”。

3 SLE的基本治則治法

陰陽毒多由于體質稟賦不足，加之外邪侵襲、天癸紊亂、七情內傷等因素而發病。性激素紊亂在SLE發病中的重要性近年來備受關注，特別是雌激素。所以，基于雌激素在SLE病因病機中的機制，就SLE患者雌激素環節的中醫藥治療也具有良好的療效。

3.1 調整陰陽平衡是基本治則 調整陰陽平衡是SLE的基本治療原則。現代醫學證明，ERα與ERβ陰陽毒的病機雖復雜多變，但是始終離不開陰陽雙方的矛盾運動的盛衰變化，ERα/ERβ具有對立統一、消長平衡，是系統性紅斑狼瘡的本質特征之一，共同維持著SLE人體內環境的動態平衡，只有ERα/ERβ陰陽雙方在運動變化中保持一種動態的平衡，才能保證機體內環境以及內外環境之間的協調統一。所以，調整陰陽平衡，以期“ERα/ERβ”的“陰平陽秘”是中醫藥治療系統性紅斑狼瘡的基本治則。故“謹察陰陽所在而調之，以平為期”。

3.2 解毒祛瘀滋腎是基本治法 本課題組一直致力于SLE的中醫藥治療，所制定的解毒祛瘀滋腎方及解毒、祛瘀、滋腎法，具有良好的安全性重復性，有著廣闊的應用前景和社會效益。解毒祛瘀滋腎方通過整體觀念，就SLE患者下丘腦-垂體-性腺軸免疫調節環路，干預調節其性激素代謝，從而起到調節體質、環節及控制病情作用［9］。基于ERα/ERβ漂移在系統性紅斑狼瘡的重要病理機制，及其同中醫學陰陽平衡存在密切的聯系，臨床上，多以解毒祛瘀滋腎進行調整ERα/ERβ“陰陽平衡”，使之恢復“陰平陽秘”，是系統性紅斑狼瘡基本的治療方法。

因此，將ERα/ERβ失衡與中醫學陰陽理論進行闡釋，以期臨床為治療ERα/ERβ失衡引起的SLE提供理論依據，拓展中醫理論的概念范圍。

［1］ 溫成平，范永升，唐曉頗，等.解毒祛瘀滋陰藥對系統性紅斑狼瘡患者性激素水平的調節作用［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2003，10：580-582.

［2］ 李曉嵐.雌激素受體與系統性紅斑狼瘡的關系［J］.國際免疫學雜志，2009，32（5）：395-399.

［3］ Hall JM，McDonnell DP.The estrogen receptor betaisoform（ERβ）of the human estrogen receptor modalates ER alpha transcriptional activity and is a key regulator of the cellular response to estrogens and antiestrongons［J］.Endocrinology，1999，140（12）：5566.

［4］ 居興剛，陳宏.SLE患者雌激素受體α、β表達以及與SLE疾病活動指數相關性的研究［J］.天津醫科大學學報，2009，4：596-598.

［5］ Nilsson S，Makela S，Treuter E.Mechanisms of estrogen action［J］.Physiol Rev，2001，81（4）：1536-1565.

［6］ Gustafsson J.ERβ scientific visions translate to clinical uses［J］.Climacteric，2006，9（3）：156-160.

［7］ Revankar CM，Cimino DF，Sklar LA，et al.A transmembrane intracellularestrogenreceptormediatesrapidcellsignaling［J］. Science，2005，307（5715）：1625-1630.

［8］ 李海昌，溫成平，謝志軍，等.雌激素在系統性紅斑狼瘡中的免疫調節作用［J］.中華中醫藥學刊，2014，34（9）：2091-2094.

The Discussion on Estrogen and the Unbalance between ERα and ERβ in SLE Based on the Theory of Yin and Yang in Traditional Chinese Medicine

ZHOU Mingqian，LI Haichang，WEN Chengping. Zhejing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhejiang Hangzhou 310053，China

The overall concept was one of the basic features of the traditional Chinese medicine theory.The balance between Yin and Yang is the core content of traditional Chinese Medicine.The unbalance between Yin and Yang is the basic pathogenesis of various diseases.Adjusting the balance between Yin and Yang is the general principle of the treatment of disease.The development of modern immunology proves that the relationship between ERα and ERβ is opposite constraint，fluctuation equilibrium and interaction.Chinese medicine regulates the Yin-Yang balance between ERα and ERβ，so as to achieve the purpose of treating systemic lupus erythematosus.

Yin and Yang；Balance between ERα and ERβ；Traditional Chinese medicine；Systemic lupus erythematosus（SLE）

R593.24+1

A

1004-745X（2015）08-1398-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.08.030

2015-04-15）

國家自然科學基金資助項目（81173249）

△通信作者（電子郵箱：zhoumingqian3＠126.com）