主動脈夾層免疫炎癥機制研究進展

彭靜、楊貴芳、彭文、趙琴、彭振宇綜述，柴湘平審校

主動脈夾層免疫炎癥機制研究進展

彭靜、楊貴芳、彭文、趙琴、彭振宇綜述，柴湘平審校

主動脈夾層的發病機制非常復雜，包括遺傳性疾病、主動脈壁病理改變、高血壓等。近年來，越來越多的研究提示，免疫炎癥機制與主動脈夾層的發生發展、動脈中層變性、血管重構有密切聯系。本文就主動脈夾層的免疫炎癥機制研究進展進行綜述。

主動脈夾層；免疫炎癥反應

主動脈夾層病情兇險，是由于主動脈壁內膜和中層撕裂，形成內膜撕裂口，使中層直接暴露于血管腔，主動脈腔內血液在動脈壓的驅動下，經撕裂口直接穿透病變的中層，使中層分離而形成[1]。國外的統計數據顯示，21%的主動脈夾層患者在入院前死亡，68.2%的住院主動脈夾層患者在入院48 h內即死亡，該類患者入院一周內的病死率高達90%，死亡主要原因是主動脈夾層破裂[2]。第四軍醫大學西京醫院易定華等[3]分析發現，我國急性主動脈夾層患者院內總死亡率為17.7%；隨著疾病譜改變和診斷水平提高，我國主動脈夾層發病率呈逐年上升趨勢。同國外文獻報道相比，我國主動脈夾層診療特點有: 臨床表現多樣化、發病年齡年輕化、住院期間和手術前死亡率高、臨床治療并發癥多等[4]。近年來的研究顯示，免疫炎癥機制與主動脈夾層的發生、發展密不可分，本文就主動脈夾層免疫炎癥機制的研究進展進行綜述。

1 免疫細胞與主動脈夾層的關系

1.1 巨噬細胞

巨噬細胞是執行非特異性免疫作用的固有免疫細胞，在適應性免疫應答各階段也發揮重要作用。Del Porto等[5]對35例Stanford A型夾層病例的外周血及主動脈壁內淋巴細胞亞群和細胞因子進行分析發現，浸潤主動脈壁的主要細胞是巨噬細胞，其在炎癥反應和基質降解中發揮重要作用?；罨木奘杉毎梢葬尫呕|金屬蛋白酶（MMP）,使得彈性纖維被降解，血管壁彈性降低，從而導致動脈壁中層變性，最終形成主動脈夾層。

1.2 T淋巴細胞

Rumin等[6]的研究顯示，T淋巴細胞浸潤是主動脈中層變性的常見特征，他們在病變主動脈中發現T淋巴細胞浸潤和高水平的Fas、Fas配體（FasL）表達，以及大量平滑肌細胞（SMC）凋亡。FasL是T細胞介導細胞毒效應的主要效應分子之一，與靶細胞Fas受體結合啟動細胞凋亡程序。Fas是近年來研究較多的有關細胞凋亡的膜表面分子，在介導細胞凋亡過程中有重要作用。該研究的免疫組化結果顯示FasL與CD3染色同時出現，提示T淋巴細胞可能產生FasL。作者認為，活化的T淋巴細胞可能通過Fas-FasL途徑介導SMC凋亡，使得細胞結構破壞和基質平衡受損，管壁薄弱，并最終導致夾層發生發展。

1.3 Tregs細胞和輔助性T細胞17

Oufella等[7]發現，Tregs細胞表達上調可以通過減少免疫細胞的活化、增強白細胞介素（IL）-10的抗炎反應來維持免疫炎癥反應的平衡，減輕血管炎癥反應、降低血管擴張和破裂的風險，對限制動脈瘤形成、預防主動脈夾層發生有重要作用。Ju[8]研究表明，輔助性T細胞（Th）17缺乏，導致血管壁淋巴細胞浸潤和細胞因子/趨化因子表達減少，促使血管壁中層破壞減少，延緩主動脈夾層的前期病變和主動脈瘤形成。

1.4 細胞毒細胞和B淋巴細胞

細胞毒T細胞具有殺傷靶細胞的功能。Del Porto等[5]認為，CD8+細胞可能通過直接細胞毒作用及促進細胞因子分泌來在血管重構和破裂中發揮作用，提示細胞毒細胞參與A型主動脈夾層的發病機制。他們不僅在主動脈夾層患者外周血中發現B淋巴細胞顯著增加，在主動脈壁中也發現B淋巴細胞浸潤，表明A型主動脈夾層患者中B細胞多克隆增殖參與了炎癥反應過程。具體機制有待進一步研究。

1.5 中性粒細胞

中性粒細胞有很強的趨化作用和吞噬功能，是MMP-2/9的主要來源。Del Porto等[5]發現，急性主動脈夾層患者外周血中中性粒細胞水平較高，但未在主動脈壁發現中性粒細胞異常增加，說明中性粒細胞在主動脈壁破裂的發病機制中可能并無直接作用，外周血中發現的某些免疫炎癥變化可能為主動脈壁破裂的急性應激所造成。然而Anzai等[9]持不同觀點，他們通過動物實驗發現，急性主動脈夾層發生后，病變主動脈壁機械損傷可刺激中性粒細胞趨化因子和粒細胞集落刺激因子表達，使中性粒細胞增殖，大量中性粒細胞募集于夾層血管壁，釋放IL-6和MMP-9，促進急性主動脈夾層發生之后的外膜炎癥反應過程，最終導致夾層的擴展和破裂。

2 免疫因子與主動脈夾層的關系

2.1 白細胞介素-6、白細胞介素-1β和白細胞介素-17A

IL-6可直接誘導單核細胞向巨噬細胞分化，并可能通過

IL-6-STAT3信號通路介導Th17淋巴細胞形成。IL-6表達下調可以減少Th17募集，減緩主動脈夾層的發生發展，Ju[8]發現，IL-6不足可以顯著減少主動脈夾層的發生。Wen等[10]的研究也顯示，主動脈夾層患者血漿中IL-6水平明顯升高，進一步說明了炎癥反應和主動脈夾層（尤其是急性主動脈夾層）的相關性。Tieu等[11]研究了主動脈夾層動物模型后認為，主動脈壁外膜中的白細胞與成纖維細胞相互作用可刺激IL-6分泌增加，IL-6又可聚集和活化主動脈局部的單核細胞，促進單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的分泌，刺激血管炎癥反應、細胞外基質發生重構，使主動脈失去穩定性，從而促使主動脈夾層發生。Zhang等[12]認為，IL-1β可能通過磷酸化p38信號傳導途徑，誘導SMC和巨噬細胞等產生MMP，或者直接介導中層細胞凋亡，使中層細胞和細胞外基質被破壞，主動脈壁變薄弱，使夾層易形成。Ju[8]研究了IL-17A-/-小鼠模型認為，IL-17A可通過促進單核細胞趨化、黏附和遷移來介導炎癥反應。他們認為，由IL-6-STAT3信號調節的Th17/ IL-17途徑是重要的血管炎癥反應效應機制，它通過上游的單核細胞/巨噬細胞激活來發揮作用，并與血管緊張素Ⅱ的升壓作用不相關。這說明Th17/IL-17途徑與人主動脈瘤與主動脈夾層有直接關系。這些研究都強調，Th17/IL-17A通過促進細胞因子產生和單核細胞聚集在主動脈炎癥反應中發揮作用。

2.2 骨橋蛋白

骨橋蛋白作為一種新的細胞因子，在主動脈夾層中發揮著重要的作用。Yuan等[13]認為，骨橋蛋白是減緩主動脈夾層形成的保護因素，骨橋蛋白通過抑制IL-1β刺激下的MMP活化表達，調節細胞外基質重構，促進血管SMC增殖與遷移。他們發現，主動脈夾層患者病變組織中膜和內膜骨橋蛋白低表達，使得血管SMC合成失調，中層結構紊亂，血管壁強度降低從而促使主動脈夾層發生。

2.3 γ干擾素

有研究證實，γ干擾素（IFN-γ）能夠誘導T淋巴細胞產生MMP-9[14]，而MMP-9是MMP家族的重要成員之一，與Ⅳ型膠原酶和彈力蛋白酶一樣，可以破壞主動脈壁正常結構，降低管壁對血壓波動的抵抗力，導致主動脈擴張及破裂[15]。Zhang等[12]認為，IFN-γ可能通過MMP-9的表達和（或）促進中膜細胞凋亡發揮作用，引發主動脈擴張和進一步破裂。這一過程中，IFN-γ可能通過磷酸化的JNK信號轉導通路實現其生物學作用。

2.4 單核細胞趨化蛋白-1

Moehle等[16]通過研究敲除MCP-1基因的C57BL/6小鼠發現，MCP-1缺失能明顯減輕炎癥，保護主動脈中膜免受降解。Tieu等[11]用同樣的方法建立主動脈重構模型，證實IL-6能促進單核細胞向巨噬細胞分化，誘導產生CDl4和CDllb，增加MCP-1和MMP-9的表達；當MCP-1與受體CCR2結合后，又能促進IL-6的表達，形成正反饋，最終發生主動脈夾層。

3 結語

主動脈夾層是在多種因素的共同作用下形成的，目前的研究多集中在基因的多態性、MMP的表達及調控上，但其確切的發病機制并不完全清楚。目前關于免疫炎癥反應與主動脈夾層的相關性暫無比較系統的假說，且該領域研究存在一定的局限性，例如樣本量較少、多數為回顧性研究、缺乏系統的前瞻性研究等。隨著免疫學檢測手段的提高，免疫炎癥機制其在主動脈夾層中的發病機制研究中可能會更加明確，并有望為主動脈夾層提供新的診斷思路和藥物治療新靶點。

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2015-03-14）

（編輯：朱柳媛）

國家自然科學基金項目（81471896）

410011 湖南省長沙市，中南大學湘雅二醫院 急診科（彭靜、楊貴芳、彭文、趙琴、彭振宇、柴湘平）

彭靜 碩士研究生 主要研究方向為主動脈夾層領域 Email: 343884693@qq.com 通訊作者：柴湘平 Email: 906652465@qq.com

R54

A

1000-3614（2015）09-0924-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.025