膀胱腫瘤的治療研究進展及療效分析

李俊勇 白進良*

（蘭州大學第一臨床學院泌尿外科，甘肅 蘭州730000）

膀胱腫瘤的治療研究進展及療效分析

李俊勇 白進良*

（蘭州大學第一臨床學院泌尿外科，甘肅 蘭州730000）

膀胱腫瘤是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，具有多發、高復發性的特點，且隨著復發，其惡性程度也呈增高趨勢，最終發生浸潤轉移而危及生命，如何提高膀胱腫瘤的治療效果是目前泌尿外科領域未解決的難點和一大課題。近幾年來，傳統的手術治療得到不斷改進，各種腔內治療方法也很普及，作為重要治療措施的化學治療，免疫治療得到了發展，特別是基因治療的研究為今后膀胱癌的治療開辟了新途徑。

膀胱腫瘤；經尿道電切；免疫治療；鈥激光；基因治療

膀胱腫瘤是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，在美國發病率占全部惡性腫瘤的第5位，每年約有57000例新診病例[1]。在我國為最常見的泌尿系統惡性腫瘤，且發病率呈逐漸增長趨勢，男女發病比例約為3∶1[2]。膀胱腫瘤有超過90%的是移行細胞癌，75%～85%膀胱腫瘤患者的病變局限于黏膜（Ta-Tis）或黏膜下層（T1）即TNM分期為Ta、T1及Tis（原位癌）期而臨床上尚未發現淋巴結受侵及無遠處轉移的膀胱腫瘤統稱為淺表性膀胱腫瘤（SBC）。其余15%～25%的患者表現為肌層浸潤或淋巴轉移（T2～4，N+），即浸潤性膀胱腫瘤。正是由于其多發、復發和病死率較高，多年來人們一直在不斷改進診斷和治療方法，本文結合文獻就目前本領域的研究現狀作一簡要綜述。

1 腔內手術治療

1.1 經尿道膀胱腫瘤電切術：經尿道切除術是目前治療表淺膀胱腫瘤的主要方法，該方法保留了膀胱功能，提高了患者的生活質量，腫瘤切除徹底，同時手術創傷小、并發癥少，術后患者恢復快，且操作簡便，又可重復實施，已廣泛被醫患雙方接受。術后配合化療藥物膀胱灌注，在國內外許多研究都肯定了術后膀胱灌注藥物對延長患者生存期的療效，近幾年，很多文獻相繼報道了TUR聯合膀胱灌注治療淺表膀胱腫瘤的3年生存率達83%～88%，治療效果得到了肯定[3-4]。

1.2 經尿道微波治療：利用微波的熱作用使膀胱組織凝固壞死以達到治療目的，這一方法在國內外得到了重視。Zhiliang等根據用經尿道微波凝固治療法的35例臨床實踐提出，此方法可以被用在治療表淺和浸潤性膀胱癌上。Campbell也肯定了局部微波治療合用膀胱灌注化療對無法切除的和多發性的膀胱表淺腫瘤在保留膀胱治療方面的作用[5]。我們可以認為位于頸部前側壁近頸口處及閉孔神經反射區的難電切性膀胱腫瘤這種方法是適用的，對不能耐受手術的晚期腫瘤患者也不失為一種姑息療法。

1.3 經尿道激光治療：

主要治療直徑＜2 cm、較表淺和局限的SBC。常用的有鈥激光和綠激光。激光的特點是可能凝固封閉腫瘤基底周圍血管，同時也封閉腫瘤周邊的淋巴擴散途徑，所以經尿道激光治療也是一種治療表淺膀胱腫瘤或對晚期腫瘤姑息治療的方法，綠激光作用于病變部位局部，避免了電流對心臟及尿道的影響，不影響心律及增加尿道狹窄風險，尤適合于膀胱側壁腫瘤及高齡、心肺功能差的SBC患者，也可用于膀胱部分切除后復發腫瘤的治療。

2 開放性手術治療

2.1 根治性膀胱全切除術和膀胱切除術：在浸潤性膀胱癌中，膀胱切除術仍是重要的治療手段，有文獻報道根治性膀胱全切術可能會提高5年生存率，但由于其手術范圍廣，手術復雜，對患者創傷大，術后恢復時間長，并發癥多等不利因素，故未能被廣泛接受。現較多采用膀胱全切術配合術前、術后放、化療的治療方法。膀胱切除術后， 可行回腸代替膀胱或人造膀胱[6]。

2.2 膀胱部分切除術：膀胱部分切除術多適用于單個浸潤性、無轉移瘤體，手術可保留膀胱功能，不影響性功能，且操作較全切術簡便，因而是在治療局限性浸潤性癌中較理想的方法。所以目前膀胱部分切除術以保留部分膀胱，成為改進膀胱癌手術治療的熱點。WHerr等對浸潤性膀胱癌患者行部分切除術并接受化療的效果進行了10年的追蹤，結果發現存活率高達74%，有56%的患者在術后復發[7]。這一治療效果得到了肯定。

3 化學治療

3.1 全身化學藥物和膀胱灌注治療：膀胱灌注治療已成為治療淺表性膀胱腫瘤的主要方法之一，常用藥物有多柔比星、絲裂霉素、卡介苗等。絲裂霉素C是美國最常用的膀胱腔內灌注化療藥，有研究表明，圍手術期用MMC進行膀胱灌注，可降低5年復發率。但是藥物臨床應用的最佳劑量、灌注的頻率、維持治療的時間仍沒有最佳方案，一些文獻報道中多采用術后，1周灌注1次，連續治療8周，然后改為1個月1次，持續治療12個月，術后每3個月復查1次膀胱鏡。對浸潤性膀胱癌需聯合全身化療藥物治療為主，近幾年，許多學者在研究用化療聯合TUR或膀胱部分切除術來治療浸潤性膀胱癌以達到保留膀胱的目的。國外學者Serretta等用順鉑、表柔比星后發現，有42%的浸潤性腫瘤患者能夠達到臨床完全緩解，同時， 他們還發現如果能很好控制局部腫瘤就能夠提高生存率[8]。這一發現在對化療敏感有效的患者中，實現保留膀胱的手術治療成為可能。這與Herr等的研究結果是一致的。目前的實驗研究證明順鉑等化學藥物有引起腫瘤細胞凋亡的作用，膀胱內灌注化療的效果進一步得到了肯定。

3.2 動脈化療：近幾年介入治療發展迅速，經動脈插管化療已廣泛地應用于肝癌、胰腺癌、腎癌等許多腫瘤的治療中，同樣也適用于治療浸潤性膀胱癌。孫昊等[9]報道50例患者在血管造影術下將導管選擇性地插入骼內動脈，栓塞了臀上動脈和骼內動脈的部分分支，而后灌注順鉑等，結果發現可明顯縮小膀胱癌瘤體，同時沒有嚴重不良反應，為患者爭取到了TURBT、保留膀胱的機會。對高齡患者、發現癌轉移者以及有全切適應證但因合并嚴重內科疾病不宜手術者或有適應證但患者拒絕全切者，也可將其作為姑息治療，降低轉移的機會，提高生存率。

4 放射治療

由于膀胱癌對放射治療不很敏感，不能阻止新的腫瘤，還可導致放射性膀胱炎等，故一般不常用，僅將其作為浸潤性膀胱癌的姑息性治療的輔助治療。國外學者Bell等對120例患者治療后認為照射后其復發率有所降低[10]，但具體降低的概率，有待進一步實驗證明。還有一些國外學者研究發現化療聯合放療可以達到長期的膀胱內無腫瘤；用介入化療合并小量放療治療可達到完全緩解，保留了膀胱，提高了患者的生活質量。

5 免疫治療

自1976年Marales首先報道了BCG膀胱灌注治療表淺膀胱癌之后，膀胱腫瘤的免疫治療得以迅速發展，目前BCG已經作為一個常規的治療原位癌和預防淺表性膀胱癌復發的藥物。其作用機制主要是調節免疫系統，誘導淋巴細胞殺傷膀胱腫瘤T24細胞，同時抑制膀胱腫瘤的生長，誘導其凋亡。近年來小劑量BCG和干擾素聯合灌注的方法在治療膀胱淺表腫瘤、預防腫瘤復發方面顯示出較好的耐受性，但其所致的膀胱局部與全身并發癥使得BCG膀胱腔內灌注的應用受到一定的限制。最新研究發現重組人IFN-a-2b-BCG，除了保留野生BCG的基本特性外，優勢在于可持續分泌IFN-a-2b，BCG和IFN-a-2b二者同時作用可產生最佳的免疫誘導效應，抗腫瘤作用更明顯，不良反應發生較少，更適合患者長期灌注。需要注意的是重組人干擾素a-2b-BCG對部分抗生素耐藥，但對奎若酮類的氧氟沙星、環丙沙星敏感。

6 基因治療

隨著對腫瘤發病機制研究的深入，人們發現腫瘤的生長、浸潤和轉移都需要依賴新生血管的形成，而血管內皮生長因子（VEGF）是這一過程發生的關鍵，所以如果能抑制VEGF就能控制腫瘤的生長。并由此提出了治療腫瘤的新途徑—抗血管生成治療，為實體腫瘤的治療提供了新的思路，并形成了抗腫瘤血管生成療法。為治療膀胱癌提供了一個新思路。而如何選擇高表達、低免疫原性、生物安全性高的載體和多靶點的基因，是目前困擾基因治療應用進程和療效的關鍵問題。由于腫瘤的發生、發展是一個多基因、多通道調控的過程，因此，采用針對單一靶點調控腫瘤細胞分化、加凋亡過程的基因治療其抗腫瘤作用有限的。如果說能將多個基因同時轉染腫瘤細胞，多靶點調控腫瘤細胞的分化、凋亡，那么將會大大提高基因治療的療效。為此，有學者做了實驗，用生物高安全性、低免疫原性的基因重組腺相關病毒載體，將內皮抑素基因和自殺基因非融合重組新型AAV載體，并加入信號肽，協同雙靶點治療膀胱癌。實驗證明rAAV-TK-IRES-ES可有效抑制膀胱癌的血管生成和腫瘤的生長，可有效雙靶點基因治療膀胱腫瘤，為膀胱癌原位基因治療跨出了進展性的一步。隨著人們對基因技術的不斷深入研究，未來從根本上治療膀胱癌是有可能的。

7 現狀與展望

目前，膀胱切除術治療膀胱癌仍然占重要地位，但隨著人們對生活質量要求的提高，保留膀胱的手術治療受到青睞。為達到這一目的，放療、化療、免疫等已綜合于手術治療中，許多研究發現這一方法是可行有效的。隨著分子生物學和基因技術的不斷發展以及研究的深入，膀胱癌發生發展相關的特異性蛋白因子（VEGF、MCM等）逐漸被發現。對膀胱癌的發病機制已有了微觀上的進一步認識。基因治療、細胞因子治療、Ad-UPII-E1A溶瘤腺病毒治療、生長因子抑制劑等的研究正在得到快速發展，必將為膀胱腫瘤的治療帶來更大的發展。

[1]Jemsl A,Murry T,Samuels A,et al.Cancer statistics 2003[J].CA Cancer J Clin,2003,53(1):5-26.

[2]Grossman HB,Natale RB,Tangen CM,et al.Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder[J].N Eng J Med,2003,349(9):859-866.

[3]Zhiliang W.Bladder cancer treatment[J]Chin J Oncol,1999,21(2): 148-150.

[4]Ling Z,Yang Z,Lu N,et a1.Endostar,a novel recombinant human e ndostatin,execsantiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,361(1):7979.

[5]馬寶杰,李海波,張昌文,等.膀胱部分切除術治療盆腔淋巴結陰性的肌層浸潤性膀胱癌100例生存分析[J].中華泌尿外科雜志,2013,34(5):347-351.

[6]孫昊,李曉光,金征宇,等.經導管雙側骼內動脈灌注化療治療浸潤性膀胱癌[J].介入放射學雜志,2010,6(19):454-456

[7]Herr HW.Interantional Collaboration of Trialists;Medical Research Council Advanced Bladder Cancer[J].J Clin Oncol,1998, 16(12):1298-1301.

[8]李娜.重組hIFN-α-2b-BCG菌苗對膀胱腫瘤T24細胞抑制效應及其藥物敏感性的體外研究[D].天津:天津醫科大學,2013.

[9]張勇.Ad-Flk1-Fc抑制膀胱腫瘤生長及血管生成作用的研究[D].西安:第三軍醫大學,2011.

[10]潘俊,陳凌武一,王文衛,等.膀胱癌抑癌基因Apaf-1和APC的甲基化狀況及其臨床意義[J].中山大學學報(醫學科學版)2010,31(3):11.

R737.14

A

1671-8194（2015）08-0035-02

*通訊作者:E-mail: bjl13893156917@163.com