獲得性血友病A 2例并文獻復習

楊 瑛 孫 瑩 邱立丹 鄭 煒 于冬雯 練詩梅

（大連市中心醫院血液內科，遼寧 大連 116033）

獲得性血友病A 2例并文獻復習

楊 瑛 孫 瑩 邱立丹 鄭 煒 于冬雯 練詩梅

（大連市中心醫院血液內科，遼寧 大連 116033）

報道2例獲得性血友病A患者的臨床表現、實驗室檢查、診治經過，并復習相關文獻。結合病例提高對獲得性血友病A的認識和治療水平。

獲得性血友病A；文獻復習

獲得性血友病A（Acquired haemophilia A，AHA）是指非血友病患者產生抑制凝血因子Ⅷ（FⅧ）的特異性自身抗體而引起的一種罕見的出血疾病。它的特點是沒有個人或家族病史的出血，以軟組織出血常見[1]。我國目前報道80余例，現將2例我科就診無明確病因的獲得性血友病A結合文獻報道如下。

1 臨床資料

1.1 患者女性，64歲。患者因“自發出血2個月，雙下肢血腫4 d”住院，初診發現貧血出凝血時間活化部分凝血活酶時間延長，給予輸血、血漿治療，病情好轉出院，入院前因腿疼按摩后第2天出現雙下肢膝、踝關節及肌肉血腫住院。既往無血友病家族史，無出血傾向，有抑郁癥史，發病有2個月前應用賽樂特及奮乃靜抗抑郁藥。查體：貧血貌，皮膚瘀斑，心肺腹未見異常，膝、踝關節及肌肉血腫。相關檢查：APTT 94.4 s，FIB 3.48 g/L，PT 15.9 s，凝血因子Ⅷ抑制物定量8.8 Bethe，凝血因子Ⅷ活性測定3.4%，ATⅢ90.7%，血漿魚精蛋白副凝試驗陰性，白細胞計數4.79×109/L，中性粒細胞

1.2 患者男性，86歲。患者入院前1個月“多發腦梗死”社區靜脈應用“銀杏葉”半個月，入院前2 d躁動收入院。既往高血壓病史10年，糖尿病病史10年，未服用降糖藥。查體：神清，躁動，查體不配合，皮膚多處瘀斑，左上肢前臂腫脹、暗紅色，可見范圍約6 cm ×4 cm，表面見張力性水泡，右上肢肌力5級-，左上肢肌力4級，雙下肢肌力4級，四肢見不自主運動，肌張力正常，雙病理征未引出，余心肺腹查體未及異常。輔助檢查：APTT 88.8 s，凝血因子Ⅷ活性2.3%，余凝血因子Ⅸ、Ⅺ正常。白細胞6.27×109/L，中性粒細胞72.6%，血紅蛋白124 g/L，血小板262×109/L；尿素氮10.81 mmol/L，肌酐88 μmol/L，D-二聚體1.93 mg/L；抗核抗體（IgG）、抗雙鏈DNA、抗-SM抗體、抗nRNP/Sm抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗SCL-70抗體、抗J0-1抗體、抗核小體抗體均陰性。腫瘤標志物正常。腦、胸、腹CT未見出血、感染、腫瘤依據。入院后血紅蛋白下降，輸注紅細胞及血漿、冷沉淀改善凝血功能，但患者左手臂腫脹破潰漸加重，并出現意識障礙，淺昏迷，復查肺CT肺炎，胸腔積液，復查APTT 113 s，凝血因子Ⅷ活性0.3%，抗體3.4 Bu，給予左上肢抬高，給予凝血酶原復合物，甲強龍治療，家屬拒絕患者加免疫抑制劑環磷酰胺等。患者病情漸好轉，無新發出血，癥狀逐漸緩解，病情好轉，出院。

2 討論和文獻復習

2.1 病因、發病機制：常見與AHA相關的基礎疾病包括自身免疫性疾病、產后女性、惡性腫瘤、感染、藥物、手術創傷等。凝血因子Ⅷ（FⅧ）的特異性自身抗體是AH-A的免疫學發病機制，其產生原因由于原發病不同而不同。AHA患者中大多為Ⅱ型自身抗體（autoantibody），抗體抑制FⅧ不呈劑量依賴性，故在AH體內盡管有時檢測FⅧ滴度非常高，但體內仍有殘留的FⅧ：C（2%～10%），即使再添加外源性FⅧ，也難使得抗體飽和，所以治療AH人濃縮FⅧ制劑效果很差。獲得性血友病抗體多屬多克隆抗體，以IgG1和IgG4為主，少數為IgM、IgA或混合型。

2.2 臨床表現、輔助檢查：患者出現突發性出血不止，常規止血治療無效，需警惕AH發生。但AH-A的出血常較遺傳性血友病重，且不易糾正。常見出血部位有皮膚、黏膜、和肌肉血腫，與遺傳性血友病的關節腔出血相對少見，嚴重可出現腹膜后出血、顱內出血及出血性休克危及生命。AH-A病死率8%～22%。我院2例患者均以皮膚、肌肉出血為主，但出血急重，危重時血紅蛋白均降至60 g/L以下。AH-A的實驗室檢查是診斷的確切依據，特點為：凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fbg）、血小板數量及功能正常，激活的部分凝血活酶時間物（APTT）延長，并不能被等量正常血漿孵育糾正。進一步做FⅧ：C和FⅧ-Ab檢測。如果FⅧ下降（＜30%），且FⅧ-Ab陽性，則可明確診斷AH-A。AH-A患者的FⅧ：C活性和FⅧ-Ab滴度與APTT非線性相關，與出血嚴重程度無相關性。

2.3 治療：AH-A的治療原則主要是治療原發病，控制急性出血，抑制并降低抗體滴度。對有明確基礎病，出血輕的患者，應以治療原發病為主，但對急性出血較重的患者，應以控制急性出血為主。控制急性出血的方法：①FⅧ制品：包括人血漿純化和重組人FⅧ制品。對抗體＜5 Bu單位有效。②APCC凝血酶原復合物：主要含FⅨa、FⅦa以及小量FⅥa、FⅩa、FⅡa。③rFⅦa制品：為控制AH出血的主要制品。④DDAVP：提高內源性FⅧ和vWF水平，中和自身抗體。⑤抗纖溶藥：如氨基已酸、止血環酸、PAMBA等。清除抗體目前采用方法：①IVIg制品（人丙種球蛋白）與抗體結合抑制抗體活性。有效率為25%～37.5%；與其他免疫抑制劑合用，有效率為50%?？梢娸p微不良反應。②血漿透析和免疫吸附：必須迅速清除抗體以治療嚴重出血時用。該法與免疫抑制劑聯合應用以獲得長期緩解和防止抗體再度出現。③免疫抑制劑：多數采用潑尼松+CTX方案。對抗體滴度＜5 Bu時，可單用潑尼松，有效率30%；對抗體滴度＞5 Bu，可聯合應用潑尼松和CTX，有效率60%～70%。另外免疫抑制劑方案：潑尼松+CTX+VCR，或潑尼松+硫唑嘌呤，或潑尼松+環孢素A（200～300 mg/d），都有一定效果。④利妥昔單抗（CD20、美羅華）CD20與B細胞結合，抑制B細胞產生抗體。用后第1周FⅧ水平升高，抗體降低，以后持續變化，直至緩解（80%）和部分緩解（20%），有應用前景。國內文獻近年有多例報導。

本院2例患者采用凝血酶原復合物制品有效止血，免疫抑制劑潑尼松、甲強龍聯合CTX或單用潑尼松、甲強龍降低抗體滴度達到了良好效果。

[1]李學軍.獲得性血友病A5例診治分析[J].廣西醫學,2011,33(9):1224-1226.

R554.1

B

1671-8194（2015）08-0223-02

*通訊作者60.3%，血紅蛋白98 g/L，血小板計數241×109/L，CRP 15.3 mg/L，血沉26 mm/h，抗心磷脂抗體、抗nRNP/Sm、抗-sm、抗SS-A、抗scl-70、抗Jo-1、抗組蛋白、抗核抗體ANA、免疫復合物CIC、抗雙鏈DNA均呈陰性，免疫球蛋白正常，肺CT：右側胸腔積液、右肺斜裂增寬，考慮前次血腫尚未完全吸收，盆腔CT平掃未見異常征象。給予止血，并反復輸注冷沉淀治療，雙下肢血腫好轉，后出現血尿，血尿消失又出現腰部肌肉間隙出血，腰痛，反復輸注冷沉淀、新鮮冰凍血漿、強的松、重組人凝血因子Ⅷ治療，效果不佳，復查Hb下降至39 g/L，凝血因子Ⅷ抑制物定量上升至14 Bethe，停輸注重組人凝血因子Ⅷ，改給予甲強龍、人凝血酶原復合物、加用環磷酰胺治療，出血逐漸停止，凝血因子Ⅷ抑制物定量曾一度上升至23 Bethe，應用CTX 2個月后，測APTT36 s，FCⅧ 21.4%，抑制物滴度逐漸下降至零，出院，至今未復發。