老年人應(yīng)用他汀類藥物的研究進(jìn)展

老年人應(yīng)用他汀類藥物的研究進(jìn)展

劉鑫朱彩云楊斯童孔儉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林長(zhǎng)春130021)

關(guān)鍵詞〔〕他汀類藥物；心血管疾病；二級(jí)預(yù)防；遠(yuǎn)期生存率

中圖分類號(hào)〔〕R541.4〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

通訊作者：孔儉(1961-),男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事胰島素抵抗與心血管疾病相關(guān)研究。

第一作者：劉鑫(1988-),女,在讀碩士,主要從事胰島素抵抗與心血管疾病相關(guān)研究。

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種慢性炎癥性疾病〔1〕，是冠心病等心血管疾病的病理基礎(chǔ)，而脂代謝異常、高血壓、糖尿病或胰島素抵抗、吸煙均是AS的重要危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明，他汀類藥物應(yīng)用于心血管疾病一級(jí)、二級(jí)預(yù)防中可明顯降低心血管疾病發(fā)病率和致死率。本文就國(guó)內(nèi)外老年冠心病患者應(yīng)用他汀類藥物治療的療效、遠(yuǎn)期生存率及安全性等相關(guān)研究作一綜述，為老年人應(yīng)用他汀類降脂治療及心血管疾病的二級(jí)預(yù)防提供依據(jù)。

1他汀類作用機(jī)制

他汀類是 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能減少胞內(nèi)甲羥戊酸(MVA)的合成，阻礙肝臟內(nèi)源性膽固醇合成，繼而通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用使肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受體明顯上調(diào)。肝細(xì)胞表面上調(diào)的LDL受體與循環(huán)中LDL和極低密度脂蛋白(VLDL)顆粒表面的載脂蛋白(apo)B和E相結(jié)合，將循環(huán)中的LDL和VLDL顆粒大量轉(zhuǎn)移至肝細(xì)胞內(nèi)，從而使血中的LDL-C和VLDL-C水平顯著降低。4S試驗(yàn)結(jié)果顯示辛伐他汀可顯著降低總病死率、非致死性心肌梗死、心血管性死亡，同時(shí)未增加非心血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)，由此開(kāi)啟了他汀類降脂治療的研究序幕〔2〕。多項(xiàng)流行病學(xué)研究資料顯示ASCVD的危險(xiǎn)性與LDL-C水平呈正相關(guān)，而大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明他汀類藥物可顯著降低LDL-C水平，延緩動(dòng)脈粥樣硬化病程的進(jìn)展。他汀類除調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊外還有其他的抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制，如抗炎、降低C反應(yīng)蛋白水平、改善血管內(nèi)皮功能、改變血液流變學(xué)特性、改善心肌灌注和凝血功能、清除氧自由基等〔3，4〕。

2老年冠心病的降脂治療

2.1他汀類藥物使用情況流行病學(xué)調(diào)查一項(xiàng)表明目前國(guó)內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者他汀類藥物的使用嚴(yán)重不足，與西方國(guó)家存在較大差異〔5，6〕，在高齡老年人群中用藥情況更加不容樂(lè)觀。事實(shí)上，隨著年齡的增長(zhǎng)，冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而由此造成的心血管不良事件也呈上升趨勢(shì)。他汀類藥物抗AS減少心腦血管事件的益處已經(jīng)得到臨床證實(shí)，但相關(guān)研究通常將老年患者尤其是高齡老年患者排除在外。國(guó)內(nèi)僅有的相關(guān)報(bào)道顯示〔7～9〕，隨年齡增加，心腦血管疾病發(fā)病率增高，他汀類藥物使用率呈上升趨勢(shì)，但用藥率較西方國(guó)家仍有差距，呈現(xiàn)隨著患病時(shí)間延長(zhǎng)，服藥依從性差的現(xiàn)象，這種用藥率低、依從性差的現(xiàn)象源于對(duì)老年人預(yù)期壽命、伴隨疾病、降脂安全性、醫(yī)療費(fèi)用等的擔(dān)憂。

2.2老年冠心病降脂治療適應(yīng)證2013年《成人降膽固醇治療降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)指南》〔10〕明確指出ASCVD患者風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)及他汀類治療強(qiáng)度分級(jí)，其最終目標(biāo)旨在降低心肌梗死、卒中等動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。指南明確指出，如患者年齡<75 歲，無(wú)他汀類藥治療禁忌，在健康生活方式調(diào)整的基礎(chǔ)上啟動(dòng)強(qiáng)化他汀類藥治療；如年齡≥75歲，有相對(duì)禁忌或藥物相互作用影響安全性，可考慮中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療，由此可見(jiàn)無(wú)論何年齡段ASCVD患者均需通過(guò)他汀類治療，以減少相關(guān)心血管事件發(fā)生。

2.3老年冠心病應(yīng)用他汀的療效4S、CARE、LIPID及IDEAL等多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究均顯示他汀類可使冠心病的病死率、非致死性心肌梗死發(fā)生率、卒中和其他終點(diǎn)事件均顯著降低，但未明確指出高齡老人用藥的療效情況〔11〕。Chloe等〔12〕研究顯示老年人群應(yīng)用他汀類藥物獲益良好，其中80歲以上的高齡老人獲益更為顯著。Afilalo等〔13〕研究結(jié)果顯示，他汀組心血管風(fēng)險(xiǎn)降低22.0%。他汀類以外的調(diào)節(jié)血脂藥物雖然影響血脂水平，但是無(wú)證據(jù)顯示可降低ASCVD事件發(fā)生率〔14〕。

3強(qiáng)化降脂治療及安全性

3.1降脂治療目標(biāo)值2002年發(fā)表的心臟保護(hù)研究(HPS)首次提出強(qiáng)化降脂治療〔15〕，美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)ATPIII的制定與公布，進(jìn)一步建議將高危患者的LDL-C降低至2.6mmol/L以下，對(duì)于極高危患者，如急性冠脈綜合征可降低至1.8mmol/L以下，從而明確了強(qiáng)化降脂治療的概念。我國(guó)2007 年發(fā)布《中國(guó)成人血脂異常防治指南》定義高危患者治療目標(biāo)值為L(zhǎng)DL-C<2.59mmol/L，同時(shí)依據(jù)我國(guó)人群特點(diǎn)，極高危患者(LDL-C<2.07mmol/L)為其治療目標(biāo)值〔16〕。有研究證實(shí)他汀與初始膽固醇水平無(wú)關(guān)，因此是否進(jìn)行他汀治療以及治療強(qiáng)度并不單純依據(jù)血脂水平來(lái)選擇，因此并不是LDL-C在指南推薦范圍之內(nèi)就無(wú)需調(diào)脂治療。CTTCMeta分析的結(jié)果顯示：他汀治療的目標(biāo)并不是LDL-C越低越好，而應(yīng)關(guān)注是否能使LDL-C獲得最大幅度下降，因下降幅度與心血管事件的危險(xiǎn)性呈負(fù)相關(guān)，而心血管事件的發(fā)生率與是否達(dá)到LDL-C的目標(biāo)值無(wú)明確相關(guān)性。

3.2常規(guī)劑量他汀類安全性多數(shù)臨床試驗(yàn)顯示，老年人應(yīng)用常規(guī)劑量他汀類藥物是安全的，相較于其他年齡組，其肝酶升高、肌損害等風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)顯著升高，值得推薦。PROSPER研究了5 804例70～82(平均75)歲有冠狀動(dòng)脈疾病或危險(xiǎn)因素的老年人，在經(jīng)過(guò)平均3.2年普伐他汀40mg/d的治療后，報(bào)告的肌痛或肌炎的發(fā)生率是1.2%，與安慰劑組(1.1%)相似；肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高大于3倍正常上限的發(fā)生率為0.03%，與安慰劑組相似〔17〕。LIPID研究對(duì)3 514例65～75歲的患者平均使用普伐他汀(40mg/d)治療8年，老年亞組的分析顯示，肌肉癥狀的發(fā)生率13.3%，安慰劑組13.9%無(wú)明顯差異〔18〕。在4S研究中，高膽固醇血癥的老年冠心病患者使用辛伐他汀20～40mg/d，1.5%的患者發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高大于3倍正常上限，安慰劑組為1.6%〔2〕。

3.3老年人強(qiáng)化降脂治療及安全性隨著TNT以及AtoZ、PROVE-IT等大規(guī)模臨床多中心研究結(jié)果的公布，對(duì)于冠心病患者應(yīng)用他汀類強(qiáng)化降脂治療出現(xiàn)了爭(zhēng)論。有觀點(diǎn)認(rèn)為對(duì)于ACS患者，早期足劑量應(yīng)用他汀類，效果顯著。ITTIME22的研究中，4 162例因ACS入選患者隨機(jī)接受80mg阿托伐他汀或40mg普伐他汀治療，平均隨訪24個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種降脂藥物治療后均可降低LDL-C水平，但以阿托伐他汀組降低更為明顯，而阿托伐他汀治療組使復(fù)合終點(diǎn)降低16.0%，同時(shí)此研究中對(duì)≥70歲老年亞組分析發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平降至1.8mmol/L以下時(shí)心血管事件顯著減少，明確對(duì)老年ACS患者進(jìn)行強(qiáng)化調(diào)脂治療后患者可以獲益〔19〕。近些年國(guó)內(nèi)部分針對(duì)老年人的小規(guī)模臨床研究顯示，老年冠心病應(yīng)用強(qiáng)化他汀類藥物獲益良好，較常規(guī)劑量對(duì)照組，相關(guān)不良反應(yīng)未見(jiàn)顯著增加。

然而，對(duì)TNT老年亞組的分析表明，隨著年齡增長(zhǎng)，高劑量他汀類藥物治療組主要心血管事件發(fā)生率降低，但相關(guān)的不良反應(yīng)及停藥率明顯增加，在80mg/d阿托伐他汀治療組中，1.2%的患者發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高大于3倍正常上限，明顯高于10mg/d阿托伐他汀治療組(0.2%)〔20〕。Wenger等〔20〕研究結(jié)果提示，80mg/d阿托伐他汀治療組中患者肝酶升高大于3 倍發(fā)生率為1.2 %，而10mg/d阿托伐他汀治療組發(fā)生率僅為0.2%。部分研究指出，大劑量使用他汀類藥物雖未顯著增加肌痛、肌炎或橫紋肌溶解的發(fā)生率，但部分老年患者可因肌痛或肌酶改變導(dǎo)致停藥。在PROVE-IT試驗(yàn)中，30%的ACS患者年齡大于65歲，在常規(guī)降脂治療組(普伐他汀40mg/d)或強(qiáng)化降脂治療組(阿托伐他汀80mg/d)中分別有3.3%和2.7%的患者由于肌痛或肌酸激酶升高而中斷他汀治療〔21〕。因此，老年人尤其是高齡老人應(yīng)用強(qiáng)化他汀治療安全性更應(yīng)值得注意，但還需國(guó)內(nèi)外大規(guī)模臨床對(duì)照研究提供強(qiáng)化治療依據(jù)。

由此可見(jiàn)，對(duì)于老年冠心病患者，強(qiáng)化他汀治療雖可顯著降低臨床心血管事件的發(fā)生率，但與此同時(shí)肌損害、肝臟酶學(xué)改變所帶來(lái)的不良反應(yīng)更應(yīng)引起臨床醫(yī)生注意。臨床上應(yīng)考慮老年人自身特點(diǎn)，老年患者常因多種疾病并存而合并使用多種藥物，加上肝腎功能常有不同程度減退，藥物的代謝動(dòng)力學(xué)改變，易發(fā)生藥物相互作用和不良反應(yīng)。因此，鼓勵(lì)有適應(yīng)證的老年人積極使用他汀類藥物，但應(yīng)避免盲目強(qiáng)化他汀治療。另外，用藥過(guò)程中定期隨訪、相關(guān)生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)及用藥健康教育，可早期發(fā)現(xiàn)用藥過(guò)程中不良事件的發(fā)生，一旦出現(xiàn)肌痛、肌酶及轉(zhuǎn)氨酶等改變，可采取減量或停藥等措施使患者逐漸恢復(fù)正常。

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〔2015-01-20修回〕

(編輯滕欣航)