質子泵抑制劑的應用風險分析

高明生，陳擁軍

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·用藥分析·

質子泵抑制劑的應用風險分析

高明生，陳擁軍

質子泵抑制劑(PPI)已成為世界范圍內普遍使用的藥物之一，廣泛用于酸相關性疾病的治療，如消化性潰瘍、胃食管反流病、Zollinger-Ellison綜合征等。本研究探討了使用PPI的潛在風險，包括骨折、肺部感染、心血管事件、營養吸收障礙、胃腸道感染、胃結直腸癌等，并分析了其作用機制。

質子泵抑制劑；骨折；肺部感染；氯吡格雷；營養不良；胃腸道；胃結直腸癌；妊娠

高明生，陳擁軍.質子泵抑制劑的應用風險分析[J].中國全科醫學，2015，18(20)：2448-2450.[www.chinagp.net]

Gao MS,Chen YJ.Risk analysis of the application of proton pump inhibitors[J].Chinese General Practice，2015，18(20)：2448-2450.

質子泵抑制劑(PPI)是目前治療消化性潰瘍使用最廣泛的一類藥物，通過快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺桿菌達到快速治愈潰瘍的效果，具有價格適中、療效確切等優勢。臨床經驗認為，PPI耐受性較好，頭痛、惡心等不良反應發生率低，是一種安全、有效的藥物。但隨著PPI的廣泛使用，其潛在風險也日益受到關注，現就PPI在臨床應用的潛在風險進行綜述。

1 PPI與骨折

鹽酸在鈣吸收過程中的作用一直存在爭議。PPI抑制胃內鹽酸的分泌，間接影響小腸對鈣的吸收[1]。有研究發現，胃酸分泌減少的非惡性貧血患者，不溶性鈣和可溶性鈣的吸收速率較胃酸分泌正常者明顯下降[2]。破骨細胞活性直接受PPI的影響，PPI使破骨細胞骨吸收功能降低[3]。直至目前，尚無足夠的長期研究評估PPI對鈣吸收的影響。短期研究發現使用PPI可降低鈣的吸收，但該結論可能受到混雜因素如終末期腎病、接受血液透析等的影響[4-5]。

Yang等[6]進行的一項關于PPI治療與髖骨骨折關系的巢式病例對照研究發現，接受PPI治療超過1年的患者髖骨骨折發生率為4.0/1 000人年，而未接受PPI治療的患者髖骨骨折發生率為1.8/1 000人年，在校正潛在混雜因素之后，接受PPI治療與髖骨骨折的相關性仍然顯著〔OR=1.44，95%CI(1.30，1.59)〕。該研究同時發現PPI治療劑量和持續時間與髖骨骨折風險存在劑量-效應關系，且女性患者尤其顯著。Targownik等[7]進行的一項關于長期PPI治療與骨質疏松性骨折關系的回顧性隊列研究發現，接受PPI治療1～6年的人群中，PPI治療和骨質疏松性骨折之間并無統計學相關性，但在接受PPI治療超過7年的人群中，提示骨質疏松性骨折的風險升高。

2 PPI與肺部感染

目前，PPI導致肺部感染的機制尚不明確，可能與以下方面有關：(1)PPI抑制胃酸分泌使胃內pH值升高，原本不利于細菌寄居的強酸性環境被破壞，細菌在胃內定植和過度繁殖，進而通過反流或誤吸導致肺部感染；(2)H+-K+-ATP酶不僅存在于胃壁細胞，也存在于呼吸道的腺體細胞，PPI通過改變腺體細胞分泌黏蛋白的pH值，有利于呼吸道細菌的定植和繁殖，增加肺部感染的風險；(3)PPI降低中性粒細胞及自然殺傷細胞的活性，降低機體免疫力，增加肺部感染風險[8]。

Laheij等[9]研究認為PPI治療增加社區獲得性肺炎(CAP)和醫院獲得性肺炎(HAP)的患病風險，但也有研究得出不同的結論。Sultan等[10]對7項臨床試驗共2 586例患者進行Meta分析，Estborn等[11]對31項臨床試驗共28 627例患者進行Meta分析，結果均顯示PPI的使用并不增加CAP和HAP的患病風險。造成不同結果的原因可能為未將人群差異、易感因素、基礎疾病、營養狀況等混雜因素納入其中，可比性較差。

3 PPI與氯吡格雷對CYP2C19的競爭性抑制

急性冠脈綜合征和經皮冠狀動狀動脈介入治療術后有再次發生心肌梗死的風險，需行抗血小板治療預防，氯吡格雷是目前最常用的抗血小板治療藥物，而消化道出血是抗血小板治療過程中最亟待解決的問題。2008年美國心臟病協會/美國心臟病學會和美國胃腸病學會專家共識推薦抗血小板治療的同時加用PPI，以預防消化道出血[12]。

氯吡格雷為無活性的前體藥物，需經細胞色素P450(CYP450)介導轉化為有活性的代謝產物后才能發揮抗血小板作用。在CYP450同工酶中，CYP2C19是主導氯吡格雷生物轉化的關鍵代謝酶。PPI也經CYP450代謝，但主要代謝酶為CYP2C19和CYP3A4。不同種類PPI對CYP2C19的競爭性抑制作用不盡相同，經體外實驗發現蘭索拉唑作用最大，奧美拉唑和埃索美拉唑次之，雷貝拉唑介于奧美拉唑和埃索美拉唑之間，泮托拉唑最小[13]。

從藥動學角度分析，氯吡格雷和PPI均通過CYP2C19代謝，二者合用時可能會因共同競爭CYP2C19的同一結合位點而發生競爭，其結果取決于藥物與CYP2C19親和力的相對大小，高親和力藥物將與CYP2C19結合并抑制低親和力藥物的生物轉化。多項研究結果顯示，冠心病患者同時服用氯吡格雷和PPI會增加再次心肌梗死和再入院的風險[14-15]。但也有研究表明，同時服用氯吡格雷和PPI并不會提高心血管不良事件的發生風險[16]。氯吡格雷和PPI聯合應用的效果尚需前瞻性、多中心的臨床研究證實。

4 PPI與營養吸收障礙

4.1 低鎂血癥 2011年，美國食品藥品管理局(FDA)發布藥物安全通告，接受PPI治療超過1年的患者可能引起低鎂血癥，單純進行補鎂無法有效改善血清鎂水平，必須停止使用PPI[17]。對需長期使用PPI治療且有心律失常病史或需使用抗心律失常藥物(如地高辛)、利尿劑的低鎂血癥患者，需監測血清鎂水平。低鎂血癥和低鈣血癥臨床表現相似，嚴重不良事件包括手足抽搐、癲癇發作、心房纖顫、室上性心動過速和QT間期異常等。目前PPI引起低鎂血癥的機制尚不明確，推測可能與PPI導致胃腸道鎂丟失有關。

4.2 維生素B12缺乏 Howden等[18]研究發現長期使用PPI的患者由于上段小腸對胃酸的吸收減少導致菌群過度增殖而使其數量較正常人群明顯增加，PPI抑制胃酸分泌使胃內pH值升高。腸道菌群過度增殖對維生素B12的消耗增加，同時胃內pH值升高影響維生素B12從食物蛋白中析出及維生素B12與內因子的結合，最終使維生素B12在末端回腸吸收減少。另外幽門螺桿菌感染、胃切除術、胃迷走神經切斷術、大量酗酒也增加了使用PPI患者維生素B12缺乏的風險[19]。

4.3 鐵元素缺乏 一般認為，長期服用PPI使胃酸分泌不足甚至缺乏，導致鐵元素吸收障礙，有迷走神經切斷術、胃切除術、萎縮性胃炎病史患者易出現缺鐵性貧血可為佐證。然而接受PPI治療長達10年的Zollinger-Ellison綜合征患者并未出現鐵元素的缺乏。目前尚無對長期接受PPI治療患者出現缺鐵性貧血進行監測的權威推薦意見。

5 PPI與胃腸道感染

胃腸道與外界直接相通，每天與大量病原微生物接觸，胃腸道黏膜及其擁有的正常菌群可通過復雜機制防止局部和全身感染的發生。長期使用PPI可破壞胃腸道黏膜保護機制[20]，分析原因可能有：(1)PPI抑制胃酸分泌，胃內pH值升高，失去了胃酸的非特異性保護功能，導致胃腸道菌群過度生長繁殖；(2)在低胃酸情況下，食物不能被胃酸和胃蛋白酶徹底消化降解，腸道中未被吸收的營養物質，尤其是蛋白質類增加將促進某些細菌的生長，從而改變腸道正常菌群結構；(3)PPI具有延長胃排空時間和降低胃黏液黏度等作用，削弱了胃腸道的自我保護能力，增加了胃腸道感染風險。

5.1 艱難梭菌感染性腹瀉(CDAD) PPI導致的腸道菌群失調是感染性腹瀉的高危因素，尤其以院內CDAD多見。一項納入了126 999例患者的系統評價證實CDAD與PPI治療有關〔OR=2.05，95%CI(1.47,2.85)〕[21]。對于上消化道出血的患者，使用PPI可明顯獲益，應綜合評估利弊。應強調的是，在預防CDAD的措施中，勤洗手、避免濫用抗生素等較停用PPI更為有效。

5.2 自發性腹膜炎(SBP) 目前對于PPI與SBP關系的研究主要集中在肝硬化腹腔積液患者，其腸壁水腫導致通透性增高，腸蠕動減慢，腸道屏障作用減弱，細菌從腸道移位至腹腔并繁殖，從而導致SBP。PPI可削弱胃腸道屏障功能，在SBP的發生過程中起協同的作用。Bajaj等[22]經多元回歸分析顯示PPI是SBP的獨立危險因素〔OR=4.3,95%CI(1.3,11.7)〕。Trikudanathan等[23]Meta分析結果也認為PPI有增加SBP的風險〔OR=2.8,95%CI(1.8，4.2)〕。然而，對于停用PPI能否降低SBP的發生率和改善患者的預后尚需進一步探索研究。

6 PPI與胃結直腸癌

胃酸對胃泌素的分泌有負反饋作用，PPI使胃酸分泌減少，促進G細胞分泌胃泌素。研究發現，長期使用PPI患者胃泌素水平較未使用PPI患者高2～6倍，而高水平胃泌素是胃癌和結直腸癌的危險因素[24]。胃泌素控制胃腸道干細胞的分化，同時對胃腸道上皮細胞和贅生物具有促生營養作用，增加胃腸贅生物癌變概率。另外，PPI抑制胃酸分泌，胃腸道菌群過度增殖，產生多種致癌因子(如亞硝胺類)，也可增加患胃腸惡性腫瘤的風險[25]。有研究認為，長期使用PPI與萎縮性胃炎發病率的升高有關，而萎縮性胃炎是胃癌的癌前疾病[26]。

7 PPI與妊娠

PPI對妊娠患者的安全性一直受到關注，但多項研究尚未發現PPI對妊娠患者產生不良影響。Gill等[27]對妊娠前3個月內接受PPI治療的1 530例妊娠婦女進行Meta分析顯示，未發現PPI可增加胎兒致畸風險。Pasternak等[28]對妊娠期間接受PPI治療的超過5 000例妊娠婦女進行的隊列研究顯示，未發現PPI可增加胎兒出生缺陷的風險。

目前，隨著PPI的廣泛應用，其產生的風險事件有所增加。對兩者關系的諸多觀察性或回顧性研究因存在較大偏倚，結論不盡一致。雖然尚缺少高質量的前瞻性隨機對照研究，但仍不能忽視PPI過度使用帶來的潛在風險。PPI對一些上消化道疾病的治療如消化性潰瘍、胃食管反流病、上消化道出血等具有革命性的意義。正確合理診斷患者疾病，周期性評估患者癥狀，對潛在風險進行密切監測，選擇最小有效劑量，實現成本-效益最大化，嚴格遵循PPI使用指南，均有利于降低PPI相關不良事件的發生。

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(本文編輯：吳立波)

Risk Analysis of the Application of Proton Pump Inhibitors>

GAOMing-sheng,CHENYong-jun.

DepartmentofGastroenterology,SuiningCentralHospital,Suining629000,China

Proton Pump Inhibitors(PPI) have become one of the most commonly used medications worldwide.They are widely used in the treatment for acid-related gastrointestinal disorders,such as peptic ulcer,gastroesophageal reflux disease(GERD),Zollinger-Ellison syndrome,etc.However,concerns have been raised about PPI therapy,including the risk of bone fractures,pneumonia,cardiovascular events，absorb nutrition disorders,enteric infections and gastric and colorectal cancer.The mechanism of action was also analyzed.

Proton pump inhibitors；Bone fractures；Pulmonary infection；Clopidogrel；Malnutrition；Gastrointestinal tract；Gastric and colorectal cancer；Pregnancy

629000四川省遂寧市中心醫院消化內科

陳擁軍，629000四川省遂寧市中心醫院消化內科；

E-mail：yongjunchen@sina.com

R 977.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.20.021

2014-12-12；

2015-03-20)