巴西蘑菇活性成分的免疫調節作用研究進展①

石少華 楊文濤 王春鳳 李 玉 (吉林農業大學動物科學技術學院，吉林省動物微生態制劑工程研究中心，食藥用菌教育部工程研究中心，長春 130118)

在人類社會生產生活中，由于真菌具有其獨特的香味、鮮嫩的口感、豐富的生物活性成分、重要的營養價值和藥用價值而被大量種植和廣泛應用［1］。巴西蘑菇是一種生長在巴西、秘魯等地的一種珍貴的食、藥用真菌，屬擔子菌亞門、層菌綱、傘菌目、蘑菇科、蘑菇屬，在日本稱為“姬松茸”，在中國也稱為“粱金菇”。自1893 年發現以來，被世界各地大量栽培種植，其中巴西種植量最大。巴西蘑菇不但味道鮮美，營養豐富，而且含有多種礦物質、維生素、蛋白質、低脂肪、多糖和甾醇等營養或生物活性物質。傳統上，人們將巴西蘑菇作為常規食物攝入體內，且早期許多學者都熱衷于研究巴西蘑菇活性成分的提取純化及成分分析，而其活性成分的作用研究較少以至于沒有更好地利用其藥用價值。現在的觀點認為巴西蘑菇的生物活性成分可以有效激活和調節機體免疫系統［2］。研究表明巴西蘑菇多糖可通過刺激免疫細胞發揮抗腫瘤作用，初步推測可能是激活巨噬細胞產生腫瘤壞死因子發揮抗腫瘤效應［3，4］。最近，研究發現低分子量巴西蘑菇多糖可以增強樹突狀細胞(Dendritic cells，DC)Th1 型免疫反應，可能具有免疫佐劑的調節作用［5］，也有研究證實適當濃度的巴西蘑菇多糖能促進DC 分化成熟，增強DC 的抗腫瘤作用［6］。此外，巴西蘑菇及其提取物還有降血脂、護肝、抗菌和抗氧化等作用［7-10］。盡管人們已利用其藥理作用用于治療疾病以改善健康，但其生物活性價值并未得到良好的開發利用。本文通過查閱文獻，詳盡闡述了巴西蘑菇的生物活性作用，以期為更好開發利用巴西蘑菇的藥用價值提供參考。

1 化學組分與藥理作用

巴西蘑菇含有豐富的子實體和菌絲體糖類和蛋白質，粗蛋白占38.3%～40%，總糖占34%～36%，且菌絲體含量高于子實體，均是香菇含量的兩倍以上。其脂肪占2%～8%，碳水化合物占1%～55%，粗纖維占3%～32%和灰分占8%～10%等［11］。其活性成分包括多糖類、β-葡聚糖和葡甘露聚糖等。

眾所周知，在諸多國家巴西蘑菇已經作為藥用菌，并被廣泛應用于各種相關疾病的預防和治療。巴西蘑菇活性成分中蛋白質或者糖蛋白、葡聚糖蛋白復合物和β-葡聚糖相關的植物凝集素等被認為具有抗腫瘤活性［12］。近年越來越多的證據表明，巴西蘑菇的甾類衍生化合物和類固醇衍生物Blazein(巴西蘑菇的類似物)能夠殺傷人類肺癌LU99 細胞，而對正常淋巴細胞沒有任何殺傷作用［13］;體外實驗證明，巴西蘑菇提取物蘑菇氨酸能殺傷白血病細胞。巴西蘑菇中的α-(1，4)-葡聚糖和β-(1，6)-葡聚糖具有免疫調節活性［14］;β-(1，6)-葡聚糖和α-(1，3)-葡聚糖具有抗菌作用［15］。巴西蘑菇最重要的組分-葡聚糖，具有增加機體免疫力、抗病毒、抗細菌和抗腫瘤等作用［16-18］。最近研究顯示，巴西蘑菇還包含芳香劑肼類物質，如蘑菇氨酸及其衍生物等，其在IC50 為2.7～16 μg/ml 范圍之間能能使細胞凋亡且呈劑量依賴關系［19］。

巴西蘑菇由許多組分組成，使用不同的方法可以獲得不同的巴西蘑菇提取物。并且，因巴西蘑菇菌株差異性及其提取物制備方法的不同，巴西蘑菇提取物產生的藥理作用也略有差別。有研究表明巴西蘑菇提取物β-葡聚糖的提取方法和生長條件決定其結構［12，20］。此外，研究者已經從多方面開發巴西蘑菇的各種藥用生物活性功能。最近相關實驗已經證實巴西蘑菇具有良好的治療作用［11］，并鑒定出源自巴西蘑菇的新型免疫調節生物活性成分，給癌癥和免疫缺陷患者帶來了曙光。值得提出的是，該菌已被當作一種藥用食物預防癌癥、糖尿病、肝損傷和延緩疼痛等［21-23］。

2 藥理活性研究

2.1 免疫調節作用 巴西蘑菇具有良好的免疫調節作用［24］。諸多體外實驗證明，利用熱水提取和乙醇沉淀法從巴西蘑菇菌絲體和子實體分離的多糖具有免疫增強、免疫調節和誘導細胞因子產生的作用。巴西蘑菇多糖可作為諸多細胞因子的誘導物，使各種免疫調節細胞因子及其受體基因得到表達［25］，如能誘導IL-12 和干擾素的產生。應用乙醇沉淀提取方法獲得的菌絲體和子實體提取物如B-4、B-5，具有明顯誘導巨噬細胞(大鼠骨髓分離)產生TNF 和分泌IL-8 的作用［12］。其他提取物如木質素衍生物能誘導巨噬細胞分泌TNF-α 和一氧化氮，發揮抗病毒及抗癌活性［26，27］。有關體外實驗證實，巴西蘑菇還能促進外周血單核細胞(PBMC)分離的樹突狀細胞分泌細胞因子和趨化因子，主要是促炎性細胞因子和化療細胞因子IL-8、G-CSF、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17 和MIP-1β 等［28］。另外，雖然巴西蘑菇誘導促炎性細胞因子的抑制作用具有劑量依賴性與先前在小鼠模型中研究不同巴西蘑菇提取物的結果并不一致，但巴西蘑菇的某些葡聚糖能打破小鼠腸屏障可以解釋這一現象［28］。

有實驗表明巴西蘑菇還能激活自然殺傷細胞活化［29］;野生型巴西蘑菇熱水提取物(蛋白-葡聚糖)還能調節樹突狀細胞成熟［30］。巴西蘑菇子實體和菌絲體的灰分還能通過人體血清旁路途徑激活補體系統。此外，機體感染細菌時，巴西蘑菇能提高天然免疫能力也證明其具有一定的生物活性［31］。這些研究表明，巴西蘑菇組分通過作用于不同的免疫系統生物受體激活不同的免疫細胞發揮相應的免疫調節作用。

2.2 免疫佐劑作用 研究發現巴西蘑菇多糖還具有免疫佐劑作用。使用巴西蘑菇小分子量多糖ABP AW1 與OVA 聯合免疫小鼠，可顯著誘導抗原特異性CD4+T 細胞活化，增加脾臟CD4+CD69+T細胞以及Th1 細胞因子IFN-γ 的表達［32］。另外，免疫ABP AW1/OVA 還能提高OVA 特異性IgG2b 抗體滴度［32］。這些結果證實ABP AW1 能顯著提高小鼠抗OVA 的體液免疫和細胞免疫反應，表明ABP AW1 主要調節Th1 型免疫反應，很可能成為一種新型免疫佐劑。

2.3 抗過敏作用 目前，有研究表明巴西蘑菇提取物還具有抗過敏活性［32］。預先口服巴西蘑菇多糖粗提物能預防卵清蛋白皮下過敏動物過敏;同樣口服巴西蘑菇多糖粗提物也能治療卵清蛋白皮下過敏動物，兩者都能使動物免受IgE 免疫球蛋白介導的過敏反應［33］。巴西蘑菇處理過的脾細胞培養上清液用于治療過敏小鼠，能增加與變態反應誘導Th2反應相關的輔助性T 細胞反應。Th1/Th2 二分法認為，抗腫瘤和抗感染的Th1 應答與Th2 應答呈負相關，但在脾細胞中發現上述原理也有助于說明巴西蘑菇的抗過敏、抗腫瘤、抗感染作用。

2.4 抗糖尿病作用 有關研究利用糖尿病大鼠證明了巴西蘑菇提取物具有抗糖尿病活性［34］。其純化的β-葡聚糖具有抗高血糖、抗高甘油三酯血癥、抗高膽固醇血癥和抗動脈硬化的活性［34，35］。利用鏈脲佐菌素誘導的糖尿病患者，驗證巴西蘑菇熱水提取物乙酸乙酯的作用，結果證實巴西蘑菇具有降血糖作用，且有治療糖尿病的功效［34］。另外，利用鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠也證明了巴西蘑菇熱水提取物乙酸乙酯的活性，其降血糖作用表明巴西蘑菇有可能被應用于糖尿病的治療［34］。

2.5 抗癌和腫瘤抑制作用 諸多研究已經證實巴西蘑菇具有抗腫瘤活性［11，36］。巴西蘑菇中主要的抗腫瘤成分是多糖提取物和蛋白質結合的多糖復合體。巴西蘑菇多糖可以抑制腫瘤形成［37］，表明其具有直接的抗腫瘤功效，防止腫瘤轉移，尤其與化療結合使用時，功效更加顯著。多糖抗腫瘤作用需要一個完整T 淋巴細胞參與和胸腺依賴免疫機制介導其活性。它們能激活巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞和細胞因子，如白細胞介素，干擾素和集落刺激因子以觸發快速劇烈的“網絡型”免疫反應。

在纖維肉瘤小鼠和白血病BALB/c 小鼠模型中，口服巴西蘑菇提取多糖復合物通過紅外光譜、核磁共振和核磁共振光譜證明其抗腫瘤機制。此外，它還能提高其他化療藥物抗腫瘤的作用［19，38，39］。其作為一類新的生物反應調節劑抗癌藥用菌已經應用于手術中，并將在化療和放療等癌癥治療新方法上成為一種新的生物反應調節劑。

最新研究表明，巴西蘑菇提取物ABE 能通過腸上皮細胞活化巨噬細胞，調節宿主免疫系統發揮抗腫瘤作用［40］。研究人員利用Caco-2 細胞系和RAW264.7 細胞系構建體外腸模型，ABE 處理后能顯著增加TNF-α 的產生。然而，添加過氧化氫酶后再用ABE 處理能完全抑制TNF-α 的產生，但添加超氧化物歧化酶卻不能抑制其產生［40］。此研究表明ABE 能提高Caco-2 細胞釋放過氧化氫并活化巨噬細胞，此現象對免疫系統清除腫瘤細胞極其重要。

2.6 抗突變作用 據報道，在癌癥動物模型上已經開展有關遺傳毒性的實驗研究(例如，DNA 損傷和畸變試驗)。Angeli 等［41］在體外研究中證實巴西蘑菇提取物葡聚糖并沒有抗遺傳毒性或抗突變作用，但在試驗中巴西蘑菇β-葡聚糖能防護苯并芘造成的DNA 損傷，推測β-葡聚糖能通過捕捉其激活時產生的自由基與苯并芘結合發揮作用。為了研究巴西蘑菇在體內潛在的抗突變作用，Delmanto 等［42］利用骨髓微核試驗(micronucleus test in bone marrow，MNPCE)和末梢血微核試驗(micronucleus test in peripheral blood，MNRET)證明巴西蘑菇對內環磷酰胺(Cyclophosphamide，CP)誘導小鼠細胞具有抗突變的作用。還通過給瑞士雌性小鼠腹腔注射不同溫度(4℃，21℃和60℃)的提取物或CP 與食用菌溶液混合物的實驗證明了在MNPCE 中具有相同的保護作用。在小鼠的骨髓和外周血中，不同譜系的食用菌混合物水溶液通過CP 能抑制誘導微核試驗，與混合譜系相比，無論是小鼠的骨髓還是血細胞單一譜系均不能降低CP 誘導MN 的頻率［42］。實驗結果證明，在某些情況下此類蘑菇具有的抗突變活性，可能有助于抗癌作用。

另外，近年研究證實不同溫度條件下巴西蘑菇粗提物抗誘變作用略有差別。有關研究評價了4℃和25℃條件下巴西蘑菇提取物對阿霉素引起的人淋巴細胞DNA 鏈斷裂和染色體畸變(CA)的影響［43］。結果表明上述兩種溫度下巴西蘑菇都能減輕阿霉素誘導的DNA 損傷，但在25℃條件下巴西蘑菇提取物處理下CA 更加敏感。不同溫度條件下巴西蘑菇提取物都能對人淋巴細胞產生抗遺傳毒性和抗染色體斷裂效應，表明巴西蘑菇提取物有望成為一種體內抗染色體斷裂劑。

2.7 抗炎和抗菌作用 巴西蘑菇還具有抗炎活性，最近越來越多研究表明巴西蘑菇已經應用于治療患有炎癥性腸炎病(IBD)患者［44］。自身免疫性疾病克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)患者口服高濃度巴西蘑菇混合物12 天后，巴西蘑菇提取物能促進患者的抗炎作用且無毒副作用。

科學研究者以市場上主要巴西蘑菇產品為原料，利用致命肺炎球菌敗血癥(革蘭氏陽性)小鼠模型為載體評估了巴西蘑菇提取物的抗菌作用［45］。結果證明預先口服巴西蘑菇粗提物(89%的巴西蘑菇)的敗血癥小鼠組是唯一無敗血癥癥狀的組別［45］。另外，預先口服巴西蘑菇粗提物的小鼠在血液細菌數量和提高動物存活率方面也是最有效果的一組。另一個利用革蘭氏陰性菌感染小鼠的實驗證明了巴西蘑菇提取物可以降低菌血癥的發病率且能提高存活率［46］。有種科研觀點認為，這種現象的形成可能是由于額外的生物活性成分的存在和兩種其他擔子菌綱蘑菇成分之間的協同效應或是種植、加工方法的不同引起的［29］。由于巴西蘑菇粗提物是唯一具有抵抗細菌性敗血癥的物質，所以這種特殊的蘑菇提取物也被用于其他動物模型和臨床研究(過敏、丙型肝炎病毒感染、傳染性法氏囊病、多發性骨髓瘤、結腸癌等)。

2.8 抗病毒作用 巴西蘑菇抗病毒作用的研究報道目前較少，研究的內容主要是巴西蘑菇多糖對皰疹病毒、脊髓灰質炎病毒、西馬腦炎病毒等的抑制作用［47，48］。巴西Bruggemann 等［47］研究了巴西蘑菇水提物對人單純皰疹病毒-1(herpessimplex virus type 1，SV-1)與牛皰疹病毒-1(bovine herpes virustype1，BoHV-1)感染的抑制作用。結果顯示巴西蘑菇水提取物對病毒有直接殺傷或抑制病毒復制作用。作者認為在病毒吸附細胞前和病毒復制過程巴西蘑菇都起抑制作用，在皰疹病毒感染中出現對現有藥物耐藥的病毒株時真菌提取物可以作為可能的替代治療藥物。巴西Faccin［48］等研究巴西蘑菇子實體的水提取物(aqueous extracts，AqE)、乙醇提取物(ethanol extracts，EtO-HE)和分離的多糖(polysaccharide，PLS)對脊髓灰質炎病毒(Poliovirus type 1，PV1)的作用。

3 結語

巴西蘑菇有很高的藥用價值，不僅有良好的預防功能且有重要的治療作用，成功用于癌癥，炎癥、糖尿病和免疫紊亂的治療，且有抗氧化功能。巴西蘑菇的廣譜生物活性暗示了其藥理機制應該有更深入的研究。我國可以參考外國文獻、運用現代科學方法對巴西蘑菇藥理作用機制及物質基礎進行深入的研究，使巴西蘑菇得到全方位的合理開發。但其安全性尤其蘑菇氨酸和衍生物的毒性及致癌方面更應該引起高度重視。一旦有研究證實巴西蘑菇沒有任何毒副作用，那么它將會是替代治療藥物的最佳選擇。

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