硫酸鈣骨移植替代物作為局部抗生素載體在開放性骨折中的應用

黃玉龍 譚 磊 張海鵬 汪 建 王成學

(吉林大學第一醫院創傷骨科，吉林 長春 130021)

感染是開放性骨折最主要的并發癥，研究〔1〕顯示全身抗生素的應用能有效減少感染的發生，近年來我院將硫酸鈣骨移植替代物作為局部抗生素緩釋系統載體應用于開放性骨折局部以起到預防感染的作用，取得了確實有效的治療效果，相比其他藥物載體有著更為顯著的優勢。

1 資料與方法

1.1 對象 我院2011年9月至2014年3月應用混合抗生素硫酸鈣骨粉治療開放性骨折42例。其中男27例，女15例，平均年齡54.3歲。所有患者都是高能量損傷，其中交通事故28例，高空墜落傷14例。肱骨干開放性骨折2例，肱骨髁間開放性骨折4例，股骨干開放性骨折9例，髕骨開放性骨折5例，脛腓骨開放性骨折19例，跟骨開放性骨折2例。按照Gustilo-Anderson(GA)分型Ⅰ型6例，Ⅱ型13例，Ⅲ型23例(ⅢA 9例，ⅢB 10例，ⅢC 4例)。

1.2 手術方法 所有病例開放性創口均經過徹底沖洗，嚴格地清創處理，骨折的有效復位、固定。混合抗生素的硫酸鈣骨移植替代物制作方法:①針對Ⅰ型及Ⅱ型開放性骨折:將一只(50 mg)萬古霉素(Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories)和一只(50 mg)美羅培南(Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.6-8，Doshomachi 2-chome，Chuo-ku，Osaka，Japan)混入 2 ～3 g 硫酸鈣骨移植替代物(Biocomposites Ltd，Keele Science Park，Keele，Staffordshire，England.ST5 5NL)，混勻后，加入適量專用骨粉凝固液體待其黏稠后加入骨粉模板，待其完全凝固后形成含抗生素人工骨粒，可以根據不同的需要做成不同大小的骨粒。②針對Ⅲ型開放性骨折:將兩只(100 mg)的萬古霉素和兩只(100 mg)美羅培南混入4～5 g硫酸鈣骨移植替代物，混勻后，加入適量專用骨粉凝固液體待其黏稠后加入骨粉模板，待其完全凝固后形成含抗生素人工骨粒。將人工硫酸鈣骨粒植入骨折斷端及軟組織創面。對于無足夠軟組織覆蓋的創面應用真空負壓吸引裝置(vsd)覆蓋創面;軟組織覆蓋豐富的骨折經正常皮膚留置引流。創面清潔者Ⅰ期縫合傷口;創面污染嚴重、無法確保清創徹底及軟組織缺損較重患者多次清創、Ⅱ期縫合、皮膚移植、皮瓣覆蓋等方法關閉創面。

術后處理:合并全身應用抗生素(頭孢類抗生素2次/d靜脈輸液)，術后予以常規換藥，每次換藥時均采集創口周圍滲液送檢細菌培養，負壓引流待引流量少于25 ml拔出(2～3 d)，術后第3天、第7天、拆線前、術后每月復查血常規、紅細胞沉降率(ESR)、超敏C反應蛋白(CRP)以判斷有無感染發生。

2 結果

本組42例患者全部獲得術后隨訪，隨訪3～18個月，平均10.1個月，34例患者創口一期愈合，8例軟組織缺損較重患者Ⅱ期延遲縫合、皮膚移植、皮瓣覆蓋后也均達到愈合，術后引流液的細菌培養均為陰性。患者ESR、CRP等指標術后3個月〔(9.44±2.55)mm/h，(2.91±1.23)μg/L〕較術前〔(33.10±7.33)mm/h，(5.77±2.73)μg/L〕明顯下降，且隨著術后時間的增加，逐步下降直至恢復正常范圍。患者感染控制率達100%，創口一期愈合率達76.47%，所有患者創口最終經一期、二期處理后愈合率達100%，骨折愈合時間3～7個月，平均4.7個月。無手術直接相關并發癥，且骨折愈合良好，肢體功能恢復良好，隨訪期間患者未出現感染跡象。

3 討論

開放性骨折是創傷骨科的常見、多發病。開放性骨折多是因為受外傷暴力造成，同時伴有周圍軟組織、神經、血管、肌肉的損傷，病情較為復雜、治愈難度大。開放性骨折的軟組織感染和創傷后形成骨髓炎是一個很重要的臨床問題。感染容易使軟組織和骨骼組織失去原有活力，使骨骼喪失其原有堅強穩定性，嚴重影響患肢術后的功能恢復，而且還浪費大量的醫療資源;如果感染長期不愈，非常容易形成感染性骨不連或者慢性骨髓炎，非常難以徹底治愈，甚至最終需要截肢。開放性骨折常采用GA分型，分型越高，感染的發生率也越高〔2〕。ⅢB及ⅢC型被認為是最嚴重的損傷，Ⅲ型開放骨折深部骨感染的發生率最高可達50%〔3〕。Craig等〔4〕的研究證明，GAⅢ型的開放骨折，僅接受全身抗生素的病人感染率為14.4%;而全身聯合局部抗生素應用的患者感染率降低到2.4%。Bibbo等〔5〕用萬古霉素/脫鈣骨基質-硫酸鈣骨移植替代物治療33例踝關節內跟骨骨折并伴有中心部位松質骨缺損的患者獲得了較好的效果，亦有報道將其作為藥物載體應用于骨科疾病治療感染的過程中。

針對開放性骨折現今常規的治療過程為清創、堅強固定、閉合傷口及應用抗生素。而單純就抗生素的應用方面，由于開放性骨折相比閉合性骨折有著較大的區別，抗感染尤為重要，因此抗生素的應用途徑及時機十分重要。

局部抗生素緩釋系統具有全身抗生素所沒有的優勢:(1)可以最準確地在所需部位置放，局部迅速達到峰值藥物濃度并且維持較長時間，創口局部抗生素濃度可達到全身給藥的100～200倍，因為局部濃度較高，雖然一些在全身應用抗生素時對細菌反應不敏感的藥物在局部較高濃度藥物的作用下仍然可以達到抑菌和殺菌的效果。(2)盡管局部藥物濃度很高，但是用藥總量及進入血液循環的藥量小于全身用藥，因而對全身主要器官產生較小的毒副作用、過敏反應等副作用。(3)當局部軟組織發生感染或者手術治療后的區域血供被破壞，而局部應用抗生素可直接作用于病變區域，因此局部病變缺血不會影響療效。

在此基礎上，多種局部抗生素緩釋系統應運而生。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥鏈珠為目前應用局部抗生素中最常用的抗生素載體。早在1971年Buchholz等〔6〕就在德國使用PMMA骨水泥混合抗生素治療關節假體周圍感染，而Hedstrom等〔7〕1978年應用含抗生素骨水泥鏈珠治療深部肌肉和骨骼感染，都取得了優異的效果。然而PMMA骨水泥鏈珠存在以下缺點:(1)不能為機體吸收，需2次手術取出，給患者帶來痛苦，容易形成竇道和死腔，從而引起反復感染;(2)無成骨作用，不能對骨缺損進行修復;(3)鏈珠表面積小，其骨膠結構不利于抗生素的釋放，只有極少數抗生素被釋放出去;(4)鏈珠容易被纖維結締組織嚴密包裹，限制了抗生素的釋放，局部無法達到預期的抗生素濃度。為避免以上缺陷，人們開始研究使用其他的抗生素緩釋系統，例如可吸收的慶大霉素膠原海綿。然而，在最近的一項臨床隨機對照試驗中，海綿組反而有較高的手術部位感染率。據推測，原因在于抗生素釋放的速度比海綿降解的速度快，在后期抗生素釋放完畢后，遺留在傷口的海綿相當于異物，反而增加了傷口的感染率〔8〕。相比之下同樣作為局部抗生素載體，人工硫酸鈣骨移植物具有更顯著的優越性:(1)具有良好的生物相容性、安全性及生物活性〔9〕，對局部組織無不良影響;(2)凝固后的強度與松質骨相當，可為骨骼提供短期的內部支撐;(3)可以逐步降解吸收，不影響組織的修復，通過微孔擴散，滲透壓的作用和聚合物降解方式緩慢釋放抗生素，最終可被完全吸收，平均需要2.7個月(1.5～6個月)〔10〕，從而長期保持局部的抗生素濃度，最大程度地釋放抗生素，不需要再次取出，避免給患者帶來痛苦及二次手術引起反復感染的可能性;(4)具有誘導成骨作用;(5)凝固的過程產熱極少，對抗生素的抗菌作用無不良影響，可選擇的抗生素范圍大大增加。McKee等〔11，12〕在慢性骨髓炎和感染性骨不連患者中，應用混合妥布霉素的硫酸鈣，發現其與抗生素骨水泥鏈珠療效相當，而硫酸鈣無需再次取出。而在調配硫酸鈣骨粉、抗生素及其固化液時應嚴密注意其間的比例，否則影響骨粉固化成形。

但其也存在一定的問題，相比常規無植入骨粒患者常規換藥過程中創口外滲時間較長，考慮是否與鈣離子濃度較高而導致滲透壓升高有關，創口周圍較高濃度的抗生素濃度是否會造成骨折的延遲愈合等問題仍需進一步臨床研究。

綜上所述，硫酸鈣骨移植替代物，作為一種新型的局部抗生素載體有著獨特的優勢，有望成為治療開放性骨折預防感染的優選措施。

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