肥胖誘導胰島素抵抗機制研究進展

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肥胖誘導胰島素抵抗機制研究進展

孫穎魏聰1，2，3李紅蓉4劉紅利1郎艷松4

(南京中醫藥大學基礎醫學院，江蘇南京210000)

關鍵詞〔〕肥胖；胰島素抵抗

1河北以嶺醫藥研究院

2國家中醫藥管理局重點研究室(心腦血管絡病)

3河北省絡病重點實驗室4河北醫科大學

第一作者：孫穎(1987-)，女，在讀博士，主要從事中醫臨床基礎研究。

研究顯示，肥胖尤其是腹型肥胖是胰島素抵抗(IR)的獨立危險因素，目前已證實體脂的堆積與胰島素抵抗、2型糖尿病、代謝綜合征等疾病的發病極為相關〔1〕。生理條件下，胰島素在細胞表面結合并激活胰島素受體，誘導胰島素受體底物-1/2(IRS-1/2)磷酸化，磷酸化的IRS-1與蛋白質磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)結合并使其激活，繼而激活下游的蛋白激酶B(Akt)，促進葡萄糖轉運體-4(GLUT-4)的合成，進而使得細胞對葡萄糖進行攝取。胰島素信號傳導障礙與細胞葡萄糖代謝及IR的發展密切相關，肥胖狀態下，由于游離脂肪酸(FFA)增加、脂質沉積、炎癥通路的激活、內質網應激及線粒體功能障礙等原因，都會使胰島素的效應通路受到影響，導致IR〔2〕。

1FFA增加

研究證實，胰島素敏感性正常時，胰島素可以抑制激素敏感脂肪酶(HSL)的活性，進而減少脂肪分解，又可抑制脂肪酸進入循環系統。而肥胖狀態下，脂肪組織中HSL活性增強，導致脂肪分解增加，繼而引起血漿FFA明顯增加。循環FFA的增加，是過剩的脂質阻礙糖代謝的重要途徑之一。通過糖-脂肪酸循環，大量脂肪的溶解及FFA的升高可造成糖與脂肪酸代謝競爭，導致糖代謝氧化和非氧化途徑缺陷，糖的利用率下降。此外還通過抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制肌糖原的合成，促進糖異生等影響葡萄糖代謝。

飽和脂肪酸通過作用于Toll-樣受體(TLR)的直接作用以及與炎癥因子的間接作用激活炎癥信號通路。TLR-4可被飽和脂肪酸激活，進而促進Jun氨基端激酶(JNK)與核因子抑制蛋白(IKK)激活，兩者的活性增強使IRS-1絲氨酸殘基磷酸化增強及酪氨酸殘基磷酸化減弱，胰島素活性受到抑制。此外，脂肪酸通過促進炎癥因子表達干擾線粒體功能、干擾糖脂代謝相關基因及相關酶表達、增加肌肉活性氧水平、減少GLUT-4基因表達等途徑干擾胰島素信號轉導通路〔3〕。

2甘油三酯(TG)異位沉積

肥胖時，循環中的FFA超過脂肪的代謝及蓄積能力，沉積在原本儲脂能力有限的組織中，如肝臟、肌肉等，異常的脂質沉積是造成IR的重要原因之一〔4，5〕。

脂肪細胞中釋放出來的FFA經過血液循環沉積到骨骼肌細胞及肝細胞中，使蛋白激酶C(PKC)和IKK-β活性增強，從而導致IRS-1活性降低、PI-3K活性下降，GLUT-4表達減少，表現出IR〔6〕。正常情況下，IRS的酪氨酸殘基磷酸化后，激活PI-3K的磷酸化，促進胰島素信號的激活，而高TG血癥或者TG在其他組織異位沉積會增加IRS-1上絲氨酸/蘇氨酸的磷酸化同時降低酪氨酸殘基的磷酸化，導致PI-3K以及下游蛋白Akt活性的下降，并且阻止GLUT-4的易位，破壞胰島素作用的信號通路進而引起IR。同時，IR時胰島素對脂肪分解的能力下降，又會進一步加重TG的代謝紊亂〔7〕。

TG異位沉積的部位不同，對胰島素的分泌及其信號傳導的影響機制也不同。TG在胰島細胞內堆積會抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，導致胰島細胞數量減少與功能衰竭；TG在肝細胞內蓄積，會通過活化PKC和JNK-1來干擾IRS上酪氨酸的磷酸化，破壞胰島素激活糖原合酶的作用并降低肝臟中胰島素對糖異生的抑制作用，并引起肝臟IR〔8，9〕；TG在肌肉沉積，使肌肉組織優先利用脂肪，從而抑制 GLUT-4對葡萄糖的攝取，TG代謝中間產物甘油二酯可作為第二信使激活PKC進而阻止胰島素信號傳導，引起肌肉IR〔10〕。

3脂肪細胞因子分泌異常

脂肪組織不僅是一個儲能器官，而且在代謝調節、神經內分泌和免疫與炎癥等方面有重要調節作用。脂肪組織表達和分泌多種激素被稱為“脂肪因子”，包括瘦素、脂聯素、抵抗素及腫瘤壞死因子(TNF)α、白細胞介素(IL)6等都在IR發生發展中起重要作用〔11，12〕。

3.1趨化素(Chemerin)Chemerin在脂肪組織中高度表達，它能通過作用于自身受體，促進脂肪細胞分化及葡萄糖轉運，并可對脂肪組織及脂質代謝產生影響〔13〕。沉默成熟脂肪細胞Chemerin基因，可使脂肪分解減少，并使糖脂代謝穩態相關基因表達減少，如GLUT-4、脂聯素、瘦素的基因表達均下調〔14，15〕。其可能的機制是增加細胞內鈣離子濃度與細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化水平，ERK1/2磷酸化能促進成熟脂肪細胞的脂肪分解。另外，Chemerin使骨骼肌中IRS-1絲氨酸磷酸化明顯增加。胰島IRS-1的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化能抑制其酪氨酸殘基磷酸化，因而影響PI-3K/Akt磷酸化的激活，進而影響胰島素信號通路〔16〕。

3.2血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)研究發現，肥胖者血清RBP4的含量或者脂肪組織RBP4 mRNA的表達與IR具有相關性。RBP4的表達與GLUT-4的水平呈負相關〔17，18〕，肥胖者的脂肪組織中，脂肪細胞的數量和體積增加，炎性細胞浸潤，GLUT4受損，脂肪細胞RBP4 mRNA的表達上調，RBP4分泌增加〔19，20〕。在肝臟中，過度上調的RBP4直接刺激磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的表達，刺激肝臟糖異生。在骨骼肌中，RBP4通過影響PI-3K途徑中相關酶的活性以及抑制胰島素受體底物(IRS1)磷酸化的過程以降低胰島素的敏感性〔21〕。總之，RBP4的增加會導致骨骼肌對葡萄糖的攝取及利用減少、肝臟葡萄糖輸出的增加，最終促發IR及糖調節能力受損。

3.3TNF-α和IL-6TNF-α和IL-6都可降低脂蛋白脂酶的活性，造成細胞內的脂肪分解增加以及循環脂肪酸的濃度升高，在骨骼肌中，兩者均可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及增加脂肪酸氧化來使胰島素的作用減弱；Meta分析結果顯示，兩者均參與了2型糖尿病早期IR的發生〔22〕。

TNF-α多由巨噬細胞及淋巴細胞分泌產生，其影響胰島素敏感性的機制主要是干擾IRS-1的磷酸化及抑制GLUT-4由細胞內向細胞膜轉位〔23〕。IL-6則多由內臟脂肪產生，脂肪組織是IL-6的主要產生部位，在炎癥過程中，約15%～30%的IL-6由脂肪組織產生。IL-6不僅直接刺激肝臟產生TG，進而造成高TG血癥，而且干預葡萄糖運轉，機制可能與AMPK活化有關〔24～26〕。

3.4脂聯素脂聯素是機體的脂質代謝和血糖穩態的調控網絡中的重要調節因子，在脂肪組織中高度表達。臨床研究發現血漿脂聯素水平與體脂百分比呈顯著負相關，與胰島素敏感性指數呈正相關。脂聯素可通過促進骨骼肌細胞的脂肪酸氧化等途徑改善胰島素敏感性，并可以明顯改善TNF-α引起的炎癥反應〔27，28〕。

3.5瘦素瘦素大部分由白色脂肪產生，尤以皮下脂肪表達最為顯著，多達80%。脂肪組織中瘦素含量及其基因表達與肥胖程度呈正相關，這種特性使得瘦素可以作為脂肪總量多少的指示劑〔29，30〕。瘦素的主要效應是作用于中樞神經系統以控制食物攝入量和提高能量消耗。研究顯示，在肥胖狀態下，瘦素可以引發內皮素(ET)-1及一氧化氮合酶(NOS)合成，以及單核細胞趨化蛋白(MCP)-1等分泌促進炎癥，并且可激活胰島β細胞的ATP敏感K+通道，抑制胰島素分泌并使胰島素儲存脂肪作用降低，從而引發IR；另外，瘦素可以促進脂肪分解，使FFA濃度增加，使IR程度增加〔31〕。

3.6抵抗素研究表明，抵抗素在肥胖動物體內表達增加，可拮抗胰島素的生物效應、降低糖耐量，導致IR的發生。其機制可能為與調節肝臟的糖代謝過程、降低肝細胞內胰島素受體的表達和糖原合酶(GS)的活性并升高糖原磷酸化酶活性有關〔32〕。另外抵抗素可通過阻止胰島素受體磷酸化從而阻礙胰島素信號IRS-1/PI-3K/Akt途徑，參與IR〔33〕。

4線粒體功能障礙

研究發現，高脂飲食及肥胖狀態下存在骨骼肌及肝臟細胞線粒體損傷，并與IR密切相關。高脂飲食喂養大鼠后首先發現骨骼肌脂類代謝能力增強，線粒體呼吸作用代償性增強，繼而出現了IR；在高脂飲食誘導下，肝臟線粒體氧化應激增加，脂質過氧化水平增高，線粒體呼吸功能明顯降低，同時伴有肝臟脂肪蓄積及IR，以上研究結果提示線粒體損傷可能是造成IR的機制之一。高脂飲食誘導動物IR時，也伴隨細胞線粒體損傷，過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)和過氧化物酶體增殖物活化受體轉錄輔助因子1α(PGC-α)升高，以及細胞中線粒體密度增加〔34〕，提示線粒體損傷伴隨IR。

有學者認為，肥胖通過多種損傷機制誘導IR，線粒體功能障礙是多種損傷因素下進一步的病理損傷。高脂肪酸造成線粒體氧化能力降低，活性氧(ROS)增加，使線粒體數量減少、功能受損，另外，ROS及脂代謝產物與胰島素敏感性及一些參與損害胰島素信號通路的激酶(如JNK和PKC)緊密相關，這些激酶會造成胰島素誘導的IRS-1酪氨酸磷酸化過程障礙，進而影響葡萄糖代謝〔35，36〕。

5內質網應激

低氧、高糖、化學毒物等多種刺激因素可通過耗竭內質網(ER)腔內鈣離子、減少蛋白質從ER向高爾基體轉運等途徑，導致未折疊或錯誤折疊蛋白質在ER腔內蓄積，使ER功能發生改變，即為折疊蛋白反應(UPR)，又稱為內質網應激(ERS)。肥胖動物及肥胖患者的肝臟、大腦、胰島細胞等部位長期存在ERS〔37〕。內質網功能障礙是代謝異常的促進因子減輕內質網應激可改善脂質代謝和胰島素敏感性〔38，39〕。

目前沒有單一的機制解釋內質網應激導致IR的過程，有研究發現內質網應激通過激活肌醇激酶1α/c-Jun氨基端激酶(IRE-1α-JNK)信號來減弱Akt的磷酸化和促進IRS絲氨酸磷酸化，影響胰島素信號轉導，導致IR。另外內質網應激可通過影響脂肪生成和能量平衡改善IR〔40〕。雖然機制未能完全明確，但是ERS可以影響脂質生成、脂質儲存以及糖代謝卻是不爭的事實〔41〕。

6巨噬細胞浸潤脂肪

巨噬細胞浸潤白色脂肪是肥胖輕度炎癥的特征之一，巨噬細胞是TNF-α與IL-6的重要來源。肥胖脂肪組織分泌更多的脂肪因子如MCP-1、TNF-α、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1β等，導致巨噬細胞大量滲入脂肪組織〔42，43〕。脂肪因子通過激活Janus激酶/信號轉導和轉錄激活子(JAK/STAT)通路、AMPK通路、PI-3K通路，增加巨噬細胞內Ca2+內流，并可引起糖尿病、心血管疾病的發生發展。

過度的代謝負荷、缺氧環境下，脂肪細胞中內質網應激等途徑被活化，通過JNK、PKC和IKK-β通路誘導IR并引起炎癥反應，也使得巨噬細胞大量浸潤脂肪組織，巨噬細胞又釋放各種炎性因子加劇炎性反應，造成惡性循環〔41〕。

總之，能量攝入過剩及肥胖不利于人體代謝平衡，循環中增加的FFA、TG的異常代謝與沉積、脂肪細胞因子的異常分泌、線粒體損傷、ERS以及巨噬細胞對脂肪組織的浸潤，最終都可能導致IR及胰島細胞功能障礙。深入研究肥胖導致IR的機制可為進一步預防及治療提供更為有效的靶點及途徑。

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〔2014-12-27修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

通訊作者：魏聰(1979-)，女，博士，主任醫師，主要從事絡病學研究。

基金項目：國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)項目(No.2012CB518606)

中圖分類號〔〕R151.1〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)21-6268-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.128