胸腺法新的臨床應用進展

司繼剛，曹 原，趙 群（淄博市中心醫院藥學部，山東淄博 255036）

胸腺法新（Thymalfasin）臨床應用廣泛，在病毒性肝炎、感染性疾病、免疫缺陷性疾病、膿毒血癥和腫瘤等疾病治療方面均顯示出良好的免疫調節作用和應用前景，但胸腺法新藥品說明書僅批準適用于18歲以上慢性乙型肝炎患者和作為免疫損害患者的疫苗免疫應答增強劑。筆者擬對胸腺法新的藥理作用、臨床應用進展進行歸納和總結，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 藥理作用

胸腺法新又稱胸腺肽α1（Thymosin alpha-1），是由28 個氨基酸組成的注射用小分子多肽類免疫制劑，最早由胸腺提取，現已化學合成。藥理試驗表明，胸腺法新可促進T細胞在胸腺內增生、分化及成熟，調節T淋巴細胞亞群比例，具有免疫調節功能[1]。胸腺法新還可誘導巨噬細胞、白細胞介素、干擾素等因子產生，使機體受抑制的免疫功能得到改善[2]。胸腺法新臨床應用時不應作肌內注射或靜脈滴注，應使用1 ml 注射用水溶解后立即進行皮下注射。

2 臨床應用

2.1 用于乙肝患者

王冶[3]的臨床數據表明，胸腺法新聯合重組人干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎患者40 例，取得良好效果。對照組為單用重組人干擾素α-2b，治療組為胸腺法新聯合重組人干擾素α-2b，結果，治療組與對照組相比，患者HBV DNA病毒學轉換率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清學轉換率差異均有統計學意義。具體用藥方法為，第1月給予重組人干擾素α-2b 300萬IU，qd，im；第2～3月改為隔日300萬IU，im；胸腺法新用法為每次1.6 mg，2次/周，sc，連續用藥6個月。胸腺法新可促進重組人干擾素α-2b效應的增強，當兩種藥物需要同日使用時，一般早上給予胸腺法新，晚上注射重組人干擾素α-2b。白雪松等[4]應用恩替卡韋聯合胸腺肽法新治療HBeAg陽性乙肝患者的研究顯示，其可提高HBeAg轉陰率和HBeAg/乙肝e抗體（抗-HBe）轉換率，改善乙肝患者肝纖維化指標。

2.2 用作疫苗增強劑

Panatto D等[5]研究發現，胸腺法新作為免疫增強劑可增強流感疫苗的免疫應答，特別是對于老年患者及免疫應答弱的患者效果較好。胸腺法新能增強T細胞、樹突細胞和抗體的免疫應答反應，可作為免疫缺陷患者的疫苗增強劑使用，推薦劑量為1.6 mg，2 次/周，sc，每次相隔3～4 d，療程持續4 周（共8針），第1針應在接種疫苗后馬上給予。Tuthill C等[6]的研究顯示，每次使用2倍常規劑量的胸腺法新可使接種流感H1N1疫苗的患者獲得更快、更有效的免疫應答反應。

2.3 用于感染性疾病

社區獲得性重癥肺炎是呼吸科和重癥監護室（ICU）中常見的危重病癥。侯立朝等[7]的研究表明，老年重癥肺炎急性期患者細胞免疫功能低下，使用免疫調節劑胸腺法新可改善機體細胞免疫功能，有益于臨床預后及轉歸。方喜斌等[8]觀察了胸腺法新對社區獲得性重癥肺炎老年患者T淋巴細胞亞群及體液免疫球蛋白的影響。對照組患者入院后予經口-氣管插管接呼吸機輔助通氣，并先按經驗予抗感染等對癥支持治療，然后根據細菌培養結果調整抗菌藥物使用；觀察組患者在對照組治療的基礎上加用胸腺法新1.6 mg，bid，sc，治療1周。兩組患者治療1周后顯示，胸腺法新可提高社區獲得性重癥肺炎老年患者體內CD4+T 淋巴細胞亞群比例，有效提高其免疫力。李凡等[9]將胸腺法新用于治療老年慢性支氣管炎急性發作期患者的治療，與加用胸腺法新的對照組相比，對照組取得更好的臨床效果，且療效顯著。Dalm VA 等[10]的研究認為，免疫缺陷是難治性慢性化膿性鼻竇炎的重要發病原因，應用胸腺法新同樣可使該類患者獲得益處。

2.4 用于膿毒血癥

膿毒血癥（Sepsis）是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS），致死率高，免疫功能紊亂是膿毒血癥患者死亡的主要原因。Payen D等[11]認為，胸腺法新是應用前景廣闊的免疫增強劑，膿毒血癥患者使用可獲得益處。Xiang XS等[12]的臨床對照試驗表明，膿毒血癥患者治療組早期使用胸腺法新，28 d死亡率為26%，未使用胸腺法新的對照組死亡率為36%，二者差異有統計學意義。其動物實驗表明，胸腺法新聯合地塞米松可有效提高患膿毒血癥小鼠的生存率。

2.5 用于腫瘤患者

宋繼勇等[13]研究胸腺法新應用于腫瘤復發的預防，超“杭州標準”的肝臟惡性腫瘤肝移植術后共13 例患者應用胸腺法新，與未應用該藥物患者比較，急性排異反應發生率無顯著差異，所有患者均未出現其他不良反應。肝臟移植術后聯合應用免疫抑制劑，胸腺法新雖有提高機體免疫功能的作用，但免疫抑制劑足以拮抗其引起急性排異反應；胸腺法新同時還是免疫調節劑，具有雙向調節機體免疫功能的作用，在提高免疫功能的同時，對處于免疫激活狀態的機體還會下調某種免疫功能，甚至可能誘導免疫耐受。胸腺法新未能增加急性排異反應發生率，在肝臟移植患者中應用是安全的。

蔡鵬等[14]探討了胸腺法新對非小細胞肺癌（NSCLC）化療患者免疫功能的影響。結果顯示，采用長春瑞濱+順鉑（NP方案）化療方案的患者分為兩組，對照組38 例，試驗組40 例，試驗組是在對照組基礎上加用胸腺法新每次1.6 mg，2 次/周，直至化療療程結束。比較治療前后兩組患者免疫功能的變化，試驗組患者治療后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK 細胞明顯升高，CD8+明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組患者治療后血清CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+和NK 細胞明顯降低，CD8+明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。因此，對NSCLC 患者進行化療的同時，應用胸腺法新可顯著增強機體的免疫功能。林峰等[15]觀察胸腺法新對晚期食管癌化療患者免疫功能的影響，也得出相似的結論。Li J 等[16]的研究發現，胸腺法新與TOLL 樣受體（TLR2 受體）具有高親和力，可激發人體的免疫反應，其與環磷酰胺聯合使用對腫瘤組織生長的抑制效應較環磷酰胺單用好。

惡性腫瘤的發生、發展與機體的免疫功能關系密切，患者普遍存在T淋巴細胞介導的細胞免疫功能下降所致的免疫功能紊亂。這可能與癌細胞產生大量免疫抑制因子造成患者T淋巴細胞數量減少、T淋巴細胞亞群比例失調和T淋巴細胞功能改變有關。而無論手術、放射治療和化療等都會進一步降低機體的免疫功能。胸腺法新主要作用于T細胞，對T細胞的分化和成熟都具有明顯的加速作用，它能有效地增加T細胞的前體數量，加速其他淋巴細胞的分化成熟。在惡性腫瘤合并肺部感染的患者中，T細胞的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+亞群比例都會低于正常值。胸腺法新可使患者體內的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+所占的比例上升，重建免疫機制、增強患者的細胞免疫功能，再加上抗菌藥物的配合治療，更有利于患者的治療[17]。

2.6 其他

帶狀皰疹（Herpes zoster）的病原體為水痘-皰疹病毒，帶狀皰疹的發生和發展與T 細胞群及CD4+/CD8+失衡有關。李達等[18]對42 例帶狀皰疹患者經加用胸腺法新治療后，較未加用胸腺法新的40 例患者的皮疹結痂、疼痛緩解及疼痛消失時間均有明顯差異，取得滿意療效，可供臨床借鑒。

3 結語

近年來，胸腺法新作為免疫增強劑用于臨床治療各種免疫缺陷病、自身免疫性疾病、腫瘤及嚴重的難治性感染等疾病。胸腺法新可提高樹突細胞的活性，誘導抗體生成，還可調節細胞因子和化學因子的產生[19]。Garaci E 等[20]報道，重癥肺炎、嚴重膿毒血癥等危重疾病患者在積極控制感染的情況下，使用胸腺法新可以緩解病情及改善預后。基礎研究和臨床研究提示，胸腺法新可以治療類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等自身免疫性疾病，但目前由于缺乏胸腺法新針對自身免疫性疾病的對照臨床試驗，還不能肯定其治療作用。許冬梅等[21]的研究證實，胸腺法新對感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征、腹膜炎、巨細胞病毒感染、結核病、肺感染、敗血癥、胃腸及全身感染、肝硬化自發性腹膜炎等具有臨床應用價值，但至今還未被批準認可這些適應證，為超說明書用藥。藥品說明書是具有法律效力的文書，如果超說明書用藥，應遵循循證醫學，有臨床試驗和科學證據，且對患者有利，結合患者知情權可不限制醫師應用。但是，醫師應有臨床用藥風險的防范措施，以免出現不必要的醫療糾紛[22]。胸腺法新的治療價值和安全性還有待臨床進一步研究。

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