慢性骨髓炎的病原學特點及抗菌藥物治療進展

王燕萍，陳 婭，武新安，趙 龍（.蘭州大學第一醫院藥劑科，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院東崗院區，蘭州 730000；3.蘭州大學第一醫院骨科，蘭州 730000）

慢性骨髓炎的病原學特點及抗菌藥物治療進展

王燕萍1，2＊，陳 婭1，武新安1，趙 龍2，3#（1.蘭州大學第一醫院藥劑科，蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院東崗院區，蘭州 730000；3.蘭州大學第一醫院骨科，蘭州 730000）

目的：了解慢性骨髓炎的病原學特點及抗菌藥物應用的現狀。方法：查閱近年來國內外相關文獻，對慢性骨髓炎的病原學特點及抗菌藥物治療進展進行歸納和總結。結果與結論：慢性骨髓炎感染致病菌具有復雜的特點，即混合性、多重性、交叉性，需氧菌、厭氧菌同時存在，甚至有真菌感染的存在。近年來陽性球菌感染率下降，陰性菌感染率上升。其抗感染治療主要有全身治療和局部治療，其中抗菌藥物的局部使用是目前研究的重點，抗感染骨材料在臨床應用中逐漸廣泛。但與此同時，抗菌藥物的全身應用與局部應用是否容易誘導耐藥等問題則是需要關注和研究解決的重點。

慢性骨髓炎；細菌學研究；抗菌藥物；抗感染骨材料

＊副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0931-8357126。E-mail：wangyp317@sina.com

#通信作者：副主任醫師，博士。研究方向：關節及創傷骨科。電話：0931-8357127。E-mail：zhao712@hotmail.com

慢性骨髓炎（Chronic osteomyelitis）是由化膿性細菌引起的骨膜、骨質和骨髓的慢性炎癥，根據發病原因主要分為創傷性和血源性兩種，以前者多見。慢性骨髓炎主要以骨組織的壞死、硬化、瘺管和竇道的形成以及長期流膿為特征，常反復發作，其基本治療原則包括：徹底清除病灶、消滅殘存細菌、積極適時骨組織重建修復骨缺損、皮膚組織缺損修復、局部及全身應用抗菌藥物。慢性骨髓炎伴有無血運的壞死組織及對抗菌藥物滲透有阻礙作用的細菌生物被膜，一般單獨采用抗菌藥物治療很難達到痊愈，手術清創是治愈慢性骨髓炎必需的手段，而合理地聯合全身或局部抗菌藥物的應用大大提高了慢性骨髓炎的治愈率。本文擬就慢性骨髓炎的病原學特點和抗菌藥物應用作一綜述。

1 慢性骨髓炎的病原學特點

慢性骨髓炎的抗感染治療中，抗感染藥的選擇應參考病原學檢查和藥敏試驗結果，臨床標本的正確采集是得到準確檢驗結果的關鍵。其中，竇道分泌物培養是了解慢性骨髓炎病原菌的常用方法，也是應用抗菌藥物的主要依據。竇道是慢性骨髓炎病灶向外環境排出壞死組織及膿液的通道，病灶中的病原菌將隨著分泌物流出體外[1]。

慢性骨髓炎感染致病菌具有復雜的特點，即混合性、多重性、交叉性，需氧菌、厭氧菌同時存在，甚至有真菌感染的存在。如，尹秀云等[2]報道了1例黃曲霉菌引起的骨髓炎，葉嘉等[3]報道了1例新型隱球菌引起的肋骨骨髓炎。葡萄球菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌屬是引起慢性骨髓炎的主要致病菌，其中金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌為最常見的兩種病原菌。遲濤勝等[4]對化膿性骨髓炎主要致病菌感染率進行了排序，由高到低依次為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、溶血性鏈球菌、大腸埃希菌、普通變形桿菌、表皮葡萄球菌、枸櫞酸桿菌、草綠色鏈球菌。近年來的研究顯示，慢性骨髓炎中陽性球菌感染率下降，陰性菌感染率上升，其中，銅綠假單胞菌感染已經上升到第2位，說明骨髓炎的感染類型已發生較大變化。內源性的正常菌群或來自周圍環境中的條件致病菌，已成為化膿性骨髓炎的主要致病菌，在近幾年中細菌耐藥發生了較大變化，菌種耐藥率增加，給臨床治療骨髓炎帶來新的難度。

蘇建榮等[5]的研究特別指出厭氧菌在慢性骨髓炎中的重要性。慢性骨髓炎的感染常常是需氧菌、厭氧菌同時存在，經久不愈的慢性骨髓炎患者或有厭氧菌感染。厭氧菌感染常為多菌性，有細菌協同現象，厭氧菌中最多見的脆弱類桿菌能產生β-內酰胺酶，能顯著降低病灶中青霉素的濃度并將其滅活，采用抗菌藥物治療時必須加以考慮。

近年來，腸球菌感染發生率逐漸升高，廣譜抗菌藥物應用日益廣泛，腸球菌已發展成醫院感染中重要的致病菌之一，關于腸球菌導致的慢性骨髓炎的臨床報道也逐漸增多。時寧文等[6]報道了5例屎腸球菌所致的慢性骨髓炎的病例，對左氧氟沙星、莫西沙星、青霉素、高濃度慶大霉素和鏈霉素均耐藥，而對利福平和四環素表現出部分耐藥，萬古霉素和利奈唑胺對非抗萬古霉素的腸球菌感染較敏感。

慢性骨髓炎的難治性除其疾病本身的解剖學和病理學特點決定外，還存在各種因素。近年來，研究較多的細菌生物膜（Bacterialbiofilm，BBF）理論認為，慢性骨髓炎BBF的形成是難治的主要原因之一。BBF是由細菌群體附著于有生命或無生命物體表面，分泌胞外大分子將自身包裹，具有特殊的內部生態環境和不同的細菌基因表達[7]。BBF可在壞死軟組織、骨組織表面形成，對細菌具有保護作用，大大增強細菌對抗菌藥物的抵抗力，導致細菌難以徹底清除，使慢性骨髓炎反復發作、感染。BBF的生長包括黏附、發展和成熟3個階段。慢性骨髓炎的各種致病菌，在其形成BBF的過程中都有其獨自特點，根據這些特點設計治療方案可成為抗BBF感染慢性骨髓炎的治療方法之一[8]。細菌L型的存在也是慢性骨髓炎難以治愈的原因之一。陳曉東等[9]從37例慢性骨髓炎患者標本中分離出細菌L型19例，顯示細菌L型有較高的檢出率，表明細菌L型存在于絕大部分的慢性化膿性骨髓炎感染灶內。結合慢性化膿性骨髓炎的發病特點，認為細菌L型感染與慢性化膿性骨髓炎的發生、發展具有相關性，可能是其反復發作、難以治愈的主要原因之一。臨床對慢性骨髓炎患者除常規手術外，僅行普通細菌培養而忽視了細菌L型。因兩者的藥物敏感度不同，僅選用普通細菌敏感的抗菌藥物，治療后表面炎癥消退，細菌L型得以保留，當機體抵抗力低下時，細菌L型成為致病菌，引起骨髓炎反復發作。目前，很多醫院檢驗科室未開展細菌L型檢測，故此方面研究資料較少。

2 抗菌藥物的全身應用

治療慢性骨髓炎的抗菌藥物應在骨組織中具有較好的動力學分布。第1次清創后，在細菌培養的同時，醫師可以根據臨床經驗使用抗菌藥物，首選廣譜抗菌藥物。碳青霉烯類如亞胺培南、美洛培南，糖肽類如萬古霉素、利奈唑胺，四環素類藥物敏感率較高，而青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物的敏感率在逐漸下降，不宜用于嚴重、化膿性、病程長的慢性骨髓炎的治療，僅在輕癥患者中經驗性適當使用。《熱病——抗微生物治療指南（新譯43版）》推薦，在微生物培養結果前若耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的可能性較大，經驗性使用萬古霉素進行治療；若MRSA可能性較小，使用青霉素類藥物，如萘夫西林、苯唑西林鈉，或者第三代頭孢類藥物，如頭孢他啶、頭孢吡肟，并在治療前先進行骨組織和血培養。當取得病原菌培養及藥敏試驗結果，應根據臨床治療效果和培養結果及時考慮是否更換敏感藥物，并且要大劑量、足療程、聯合用藥[10]。

Richter-Hintz D等[11]研究顯示，對于革蘭陽性菌感染可能性較大的難治性的慢性骨髓炎，利福平與抗菌藥物聯合應用，能有效提高抗菌藥物的療效。趙巍等[12]通過聯合應用利福平與萬古霉素，治愈了12例感染MRSA的創傷骨科患者，顯示利福平與萬古霉素聯合應用對MRSA感染的慢性骨髓炎治療效果較好，但在采用此治療方案的同時，應警惕藥物聯合應用可能引起的不良反應。

治療慢性骨髓炎的全身給藥途徑有口服、靜脈給藥兩種，臨床常用的給藥方法是在靜脈用藥1～3周后，改為口服給藥4～6周，療程較長。在完成慢性骨髓炎的清創、處置死腔、軟組織覆蓋后，可根據藥敏結果短期靜脈滴注抗菌藥物和中長期口服抗菌藥物。慢性骨髓炎的治療療程應到局部血運重建為止[13]，其中兒童慢性骨髓炎的療程可適當延長。Howard-JonesAR等[14]進行了一項系統評價，認為兒童慢性骨髓炎的抗感染療程應達到3～6月。目前，國內外學者對抗菌藥物的給藥時間及給藥方式并沒有達成一致。Eyichukw GO等[15]的回顧性研究顯示，慢性骨髓炎患者在充分的清創后，多采用敏感抗菌藥物靜脈給藥48～72 h，口服給藥48周。Howard-JonesAR等[14]研究表明，慢性骨髓炎患兒多先接受4～6周的靜脈抗菌藥物治療，然后再口服抗菌藥物2～3個月。有研究表明，短期的抗菌藥物治療對患者有一定的療效，國內外學者開始思考慢性骨髓炎是否有長期使用抗菌藥物的必要。Euba G等[16]進行了關于比較口服利福平-磺胺甲基異 唑與靜脈使用氯唑西林治療慢性骨髓炎的長期隨訪試驗，兩者的治療結果相當。黃永棟[17]只在術后經靜脈滴注抗菌藥物，至體溫正常后1周改用口服抗菌藥物，總療程6周，療效滿意。張杏泉等[18]的研究認為，關于抗感染的治療時機和策略，術前2周必須停止一切口服或靜脈滴注抗菌藥物，治療效果較好。因此，關于慢性骨髓炎的抗感染治療療程和方法，仍需要大量的動物實驗和臨床試驗來驗證。

3 抗菌藥物的局部應用

3.1 抗感染骨材料

慢性骨髓炎患者局部常有瘢痕形成或血管損傷，導致血液循環障礙，抗菌藥物的全身應用很難在損傷局部達到有效的藥物濃度。因此，抗菌藥物的局部應用顯得必要，不僅表現在傳統的局部灌洗、高濃度滴注，還隨著聯合了抗菌藥物的骨水泥、脂質體緩釋系統等抗感染骨材料的逐步發展，得到了越來越多的推廣和應用。1970年，Buchholz HW等[19]首次應用慶大霉素聯合骨水泥治療骨感染，為抗菌藥物在抗感染骨材料中的應用開啟了新道路。此后，隨著新材料的研發與抗菌藥物品種的選擇優化，越來越多的抗感染骨材料運用到臨床治療。

通常加入抗感染骨材料的抗菌藥物要求為廣譜抗菌藥物，應具有耐熱性、水溶性、低過敏性、無全身毒副作用、不影響傷口愈合等特性，應滿足的基本條件為：（1）抗菌譜廣，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有效；（2）在相對較低的藥物濃度下有抗菌作用；（3）天然耐藥菌株較少；（4）細菌較難抗藥性；（5）與蛋白質結合較少；（6）潛在過敏性小；（7）對骨材料的機械性能影響不大；（8）具有熱穩定性和化學穩定型；（9）具有良好的水溶性；（10）能從骨材料中較好地釋放。

Joseph TN等[20]對多種抗菌藥物混合骨材料后的變化進行研究，重點研究與骨水泥的混合。結果發現，可以與骨水泥混合的抗菌藥物有丁胺卡那、阿莫西林、氨芐青霉素、桿菌肽、頭孢孟多、先鋒唑啉、頭孢呋肟、頭孢唑南、頭孢噻吩、環丙沙星、克林霉素（注射用無菌粉末）、黏菌素、達托霉素、紅霉素、慶大霉素（注射用無菌粉末）、潔霉素、甲氧苯青霉素、新生霉素、苯唑西林、青霉素、多黏菌素B、鏈霉素、替卡西林、妥布霉素、萬古霉素等。

目前，應用較多的抗菌藥物為萬古霉素、慶大霉素、妥布霉素、先鋒唑啉、頭孢呋辛、青霉素等。李有方等[21]在病變骨髓腔內放置1～2條先鋒霉素珠鏈，同時全身應用敏感抗菌藥物，明顯提高了Ⅰ期手術植骨和組織瓣移位修復重建骨髓炎組織缺損的成功率。楊曉形等[22]根據院內微生物學分布和細菌耐藥情況，選擇了耐藥率最低的妥布霉素加入骨水泥中進行慢性骨髓炎的治療。牛慧云等[23]選擇氨基糖苷類藥物依替米星加入骨水泥中取得較好的臨床效果。其中，萬古霉素因其滿足熱穩定性好、低過敏性、水溶性、抗菌譜廣等基本要求，在抗感染骨材料中使用最廣泛，對MRSA等革蘭陽性菌的治療效果明顯，萬古霉素和骨水泥的質量比一般為1∶20。治療霉菌感染可以應用兩性霉素B骨水泥。

陳紅衛等[24]通過研究建議使用喹諾酮類、第三代頭孢菌素類抗菌藥物。喹諾酮類藥物抗菌譜廣、效力強而毒副作用小，應用于慢性骨髓炎的治療能順利地滲入到血管不豐富的感染部位，對可能引起慢性骨髓炎的病原體均有抗菌作用，少見嚴重不良反應。目前，喹諾酮類抗菌藥物應用與抗感染骨材料的研究主要集中于動物實驗。KyriakiK等[25]評價了搭載有莫西沙星的一種新型的可降解可注射的碳酸鈣骨水泥的體外研究，對葡萄球菌和腸桿菌屬感染療效最好，具有良好的體外釋放度和洗脫濃度，用于治療慢性骨髓炎有較好的發展前景。Efstathopoulos N等[26]進行了含格帕沙星骨水泥用于治療新西蘭大白兔誘導MRSA骨髓炎的動物研究，取得了較好的治療效果。

目前，鮮有證明抗感染骨材料全身毒性反應的案例，如Richte r-Hintz D等[27]報道的1例因置入慶大霉素骨水泥的患者發生Ⅳ型超敏反應的病例，但關于局部毒性反應的可能性應重視。目前，尚無局部低劑量抗菌藥物系統毒性反應的報道，但有試驗研究表明局部高濃度抗生素具有細胞毒性，主要對成骨細胞和破骨細胞的功能產生影響。抗菌藥物在抗感染材料中的局部應用雖然可減少全身不良反應，但是否會引起其他局部的毒性癥狀或局部過敏等，仍不可忽視。

市售或醫院自制的抗感染骨材料中多只具有一種抗菌藥物，劉濤[28]的研究報道了臨床醫師在自制的骨水泥中加入萬古霉素、妥布霉素、泰能、頭孢唑林等多種抗菌藥物。覃開兵等[29]報道了在已經含有慶大霉素的市售骨水泥中加入根據藥敏結果選擇的敏感的混合抗菌藥物粉末進行局部聯合抗感染治療。但是，多種類的抗菌藥物的同時局部使用，是否會增大細菌耐藥的可能和不良反應的發生機會，值得商榷。抗感染骨材料中應單一使用抗菌藥物還是聯合使用抗菌藥物而不會誘導耐藥，將是抗感染骨材料應用下一步研究的方向。

3.2 局部閉式灌洗

慢性骨髓炎在徹底清創后，可局部應用大量的敏感抗菌藥物進行滴入灌洗，既可以在局部形成高濃度抑菌、殺菌，又可以通過高速的流動液體沖走病灶中壞死組織和炎性滲出物等。常用慶大霉素溶于生理鹽水進行灌洗，濃度為每500m l生理鹽水加入慶大霉素8～16 u，灌洗1～3周。其次，較常用的還有高濃度的克林霉素[30]、林可霉素和先鋒霉素等，或可根據藥敏結果選擇用藥。

局部閉式灌洗是在病灶清除后行持續灌洗引流，具有能在局部達到較高的抗菌濃度的優點，也存在缺點：（1）抗菌藥物滲透力弱，很難滲入死腔和周圍纖維瘢痕組織內發揮作用；（2）細菌長期接觸抗菌藥物后可發生變異，產生耐藥性，沖洗過程中需要反復進行引流液細菌培養和藥敏試驗；（3）患者住院時間長、經濟負擔重；（4）引流管容易堵塞或發生脫管，創面滲液多，易感染，須多次更換敷料，加重患者痛苦；（5）肉芽生長緩慢，引流時間長，患者經濟壓力和精神壓力重；（6）術后復發率高，創面不易愈合。

抗菌藥物的局部滴注灌洗是治療慢性骨髓炎較為傳統的方法，然而隨著抗菌藥物的廣泛使用導致的耐藥和存在的不足，使得其臨床效果有所降低，近年來有學者不主張用灌注引流來治療慢性骨髓炎。

3.3 其他局部給藥方法

3.3.1 介入治療給藥 隨著介入放射學科的發展，其治療范圍也被拓寬。劉碧波等[31]和付志明[32]報道應用介入性動脈內留置導管治療慢性骨髓炎，采用Seldinger’s法動脈穿刺，將導管置于病變側股動脈造影，查找病變局部供血動脈，在局部供血動脈內注入抗菌藥物，取得了較好療效。周志玲等[33]將介入治療與中藥相結合，將中藥外敷聯合導管介入局部給藥治療68例慢性骨髓炎患者，總有效率為88.24%。介入治療抗菌藥物的選擇主要依據術前藥敏試驗，無法進行藥敏試驗則選用高效廣譜抗菌藥物。

介入治療可明顯地提高骨和軟組織抗菌藥物的藥物濃度和作用時間，但其機制仍不清楚，可能與感染灶局部血液循環加快、局部組織血流增多和氧分壓增高有關。結合慢性骨髓炎血運情況有不同程度損害的特點，可考慮在抗感染的同時，采用擴血管和疏通微循環的藥物配合治療。介入治療中抗菌藥物的用量尚待研究，現臨床使用多為局部用量與全身用量相當，存在局部濃度較高、容易誘導產生耐藥的問題。

3.3.2 直接放置法 將紗布條浸泡于抗菌藥物溶液，或將抗菌藥物溶液、干粉制劑放置局部病灶，抗菌藥物的選擇原則為經驗用藥或根據藥敏試驗結果選擇。

4 結語

慢性骨髓炎病程長、治療困難、易復發，一直是外科醫師面臨的一大臨床難題。臨床治療慢性骨髓炎時，抗感染的治療必須掌握慢性骨髓炎的病原學特點和細菌耐藥性。慢性骨髓炎的抗感染治療是目前的研究重點，治療過程中抗菌藥物的全身使用和局部應用，怎樣權衡利弊，把握好治療效果和耐藥性之間的關系是應該思考的問題。目前的治療方案是口服或全身靜脈使用抗菌藥物的同時，提倡同時局部給藥，已在各項動物實驗和臨床研究中取得了較好的療效，更多的研究還致力于抗感染骨材料的緩釋或控釋，以期達到更好的抗感染效果。但是否會加速誘導細菌耐藥的產生，引發更多的潛在的不良反應，這是今后臨床工作應關注的重點，需要更多的循證醫學和循證藥學的證據來解答。

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（編輯：陶婷婷）

R979.4

A

1001-0408（2015）20-2867-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.20.45

2014-12-26

2015-05-04）