個舊肺癌研究進展及防治

趙佳

紅河衛生職業學院，云南蒙自 661100

個舊地處云南南部，是全國最大的錫產地，也是世界最早的產錫基地之一，因此被譽為錫都。同時個舊也是世界上肺癌發生率較高的地區之一。從1975年周總理指示“一定要解決云南錫礦工人的肺癌防治”到現今已過去40年，對個舊肺癌的研究一直未曾間斷過。

1 對錫礦工人肺癌的病因學研究

1.1 錫礦工人患肺癌的歷史

個舊采礦史可追溯到西漢時期，長久的井下采礦，個舊肺癌的發病率高由來已久。1964年,相關醫學專家和當時云錫醫院院長譚文肅采用回顧性調查，收集了從1957—1964年期間的83例肺癌病例，這些患者均在云錫公司所屬廠礦工作。經過調查發現，絕大多數肺癌患者有相同的職業暴露史，即井下采礦工作經歷，所以專家們初步推斷，個舊肺癌的發病率高主要與工人井下作業環境有關。

但當時由于樣本數量較小，不能提供充分的科學證據來進一步說明井下作業環境就是引起個舊礦工肺癌高發的病因[1]。

1.2 病因學調查

1975年2月在周恩來總理的特別關懷下，國內科研機構和大專院校及美國國立癌癥研究所等國內外機構開始進行大規模協作，并把個舊肺癌列為國家“六五、七五、八五”和“十五”醫學科技攻關項目，全力進行個舊肺癌難題的攻克研究。姚樹祥等[2]采用隊列研究得出結論：云錫礦工肺癌的主要危險因素是礦井下的氡子體、金屬礦中的砷及粉塵等。張輔銘等[3]通過病例-對照研究發現氡子體及砷的累積暴露量與肺癌發病存在劑量-反應關系。當氡子體暴露＞100WLM，砷暴露＞5 mg/m3×月時，肺癌的發病率就會逐漸增加。經過多年的調查分析、實驗研究，科研人員初步證實了云錫礦工肺癌的病因是由于井下作業環境中含有有害物質如氡，氡子體及含砷過多的金屬礦塵等。

1.3 對錫礦工人肺癌的防治措施

為使個舊肺癌發病及死亡率下降，政府和企業投入數千萬的資金，在礦山井下作業環境中建立通風系統，使礦塵和氡濃度降低，同時定期開展對礦工胸部X線、痰液脫落細胞涂片等檢查。通過采取這一系列措施，個舊地區肺癌死亡率明顯下降，據第3次中國死因回顧調查個舊肺癌死亡率已經低于云南省肺癌的死亡率并且接近了中國肺癌平均死亡率[4-5]。1984年個舊建立了肺腺癌細胞系(GLC-82)，為研究個舊肺癌的病因及免疫特性提供了便利。王秦秦等[6]利用抗人肺癌單克隆抗體N-35作免疫探針，經免疫沉淀和免疫印跡法測定了其相關抗原在肺癌細胞系GLC-82的存在及分布情況，分析和確定云南個舊肺腺癌細胞系GLC-82腫瘤相關蛋白N35有可能是一種只存在于腫瘤細胞并與其增殖活動密切相關的重要的腫瘤細胞生長調節蛋白。李定彪等[7]應用免疫組織化學的方法檢測個舊肺癌細胞株中Wnt-1蛋白的表達證實了個舊肺癌細胞株中存在功能性的Wnt-1信號通路并可作為個舊肺癌治療的新的靶點。個舊地區肺癌的防治工作取得了初步成效。

2 對肺癌早期篩查的研究

2.1 流行病學的變化

2008年，全國肺癌死亡病例數約45.3萬，占所有惡性腫瘤死亡例數的23.1%，發病率和死亡率均居所有惡性腫瘤之首[8]。2005年進行的第3次中國死因回顧性抽樣調查顯示，個舊市前五位死因為：腦血管疾病（196.68/10萬）、惡性腫瘤（92.65/10萬）、呼吸系統疾病（83.93/10 萬）、損傷和中毒（77.12/10 萬）、傳染病（31.57/10萬）[9]。與前兩次全國死因調查比較，個舊市居民惡性腫瘤死因由第4位上升為第2位。王建寧等[10]以個舊市2010年惡性腫瘤登記數據計算出2010年個舊市惡性腫瘤粗發病率為177.00/10萬，中標率為95.51/10萬，世標率為120.04/10萬。發病前5位癌種分別為肺癌、女性乳腺癌、肝癌、結直腸癌和淋巴瘤；男性分別為肺癌、肝癌、結直腸癌、膀胱癌和淋巴瘤；女性分別為乳腺癌、肺癌、結直腸癌、宮頸癌和肝癌。從上述數據中可以看出個舊地區惡性腫瘤發病率和死亡率仍然較高，肺癌發病仍居惡性腫瘤首位，肺癌防治工作不能松懈。因此，應繼續加強對錫礦工人的職業防護和定期體檢，同時加強肺癌的早期篩查，早期診斷和早期治療。大多數患者在肺癌檢出的時候往往已經是晚期，喪失做手術的機會，肺癌的5年生存率大約僅為15%左右。從另一個層面上來說，肺癌死亡率高的一個重要原因是我們目前缺乏方便可靠，經濟可行的檢測手段，能在癌癥患者沒有出現臨床癥狀的時候就把他們篩查出來。據統計，早期手術切除治療的肺癌患者生存率很高，如行外科手術切除的Ⅰ期肺癌患者10年生存率可大于90%，所以早期篩查是提高肺癌生存率的有效手段，而尋找腫瘤標志物就顯得尤為重要。

2.2 腫瘤標志物篩查肺癌

目前臨床上常用的肺腫瘤標志物有癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21－1)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)及癌胚抗原125(CA125)等，這些腫瘤標志物可作為診斷肺癌的重要輔助手段之一，白云輝[1]通過在A組肺癌組、B組肺良性疾病組和C組健康對照組抽外周血檢測了上述四個腫瘤標志物發現，A組的腫瘤標志物水平結果明顯高于B組和C組并且具有統計學差異，但后兩組的血清腫瘤標志物水平不存在差異；同時還發現對腫瘤標志物的監測中，單項檢測與聯合檢測的準確度及靈敏度存在差異[11]。提運山等[12]發現早期小細胞肺癌患者血清NSE陽性率及濃度水平顯著高于肺部良性病變組、健康組及早期肺腺鱗癌，差異均有統計學意義，NSE可作為小細胞肺癌的早期診斷。

隨著分子生物學技術的發展，基因二代測序、PCR、實時定量PCR等技術應用于支氣管肺泡灌洗液（BALF）、外周血血漿、胸水和痰液等，越來越多的分子標志物被發現。基因突變在很多種類的癌癥中被發現，肺癌患者中以K-ras和p53的基因突變率較高；甲基化是肺癌的早期事件，p16啟動子、MGMT、DAPK和RASSF1的甲基化，均可作為肺癌早期篩查的標志物，聯合檢測血漿中4種基因是否發生了甲基化，可提高對肺癌早期診斷的特異性。上述這些分子標志物的監測均可以用于肺癌的早期檢測，并且聯合多項分子標志物檢測高于單項分子標志物檢測的檢出率。

最近幾年，一種新的“液體活檢”方式正在興起，即從外周血中分離循環腫瘤細胞（CTCs）和從血漿中提取游離DNA(cfDNA)，因為惡性腫瘤患者血清中有高于正常人10倍以上的游離DNA[13]。這種方式的優點是無創、簡便可行，血樣本比肺組織樣本便于收集。缺點是循環腫瘤細胞和游離DNA的量太少，7.5 mL血中最多僅能找到2～5個腫瘤細胞；1 mL血漿中僅能提取cfDNA的量為幾納克。

盡管對肺癌腫瘤標志物的檢測方法很多，但目前仍然缺乏靈敏度高、特異性強的腫瘤標志物進行早期診斷，因此尋找合適的腫瘤標志物正逐漸成為肺癌早期篩查的研究熱點。

[1]張沉.錫都之癢-個舊肺癌調查[J].現代職業安全,2006,1(53):13-20.

[2]姚樹祥,晉萍,范亞光,等.云南錫礦工人肺癌高發的流行病學調查(1954-2002年）[J].環境與職業醫學,2007,24(5):465-468.

[3]張輔銘,楊蘭,楊效歐,等.云錫礦工肺癌流行病學病例—對照研究[J].職業衛生與病傷,1995,10(4):206-211.

[4]黃云超,趙光強,肖義澤,等.云南肺癌高發地區肺癌死亡趨勢分析[J].腫瘤防治研究,2011,38(1):98-103.

[5]陳萬青,張思維,曾紅梅,等.中國2010年惡性腫瘤發病與死亡[J].中國腫瘤,2014，23(1):1-10.

[6]王秦秦,姜平,李繼梅，等.云南個舊肺癌相關蛋白特性分析[J].海南醫學,1999,10(6):158-161.

[7]李定彪,王長勇,王艷飛,等.阻斷Wnt-1信號通路對云南肺癌細胞株的影響[J].昆明醫科大學學報,2015,3(2):23-28.

[8]昌盛,代敏,任建松,等．中國2008年肺癌發病、死亡和患病情況的估計及預測[J].中華流行病學雜志,2012,33(4):391－394．

[9]普毅,張躍輝,雷金.個舊市居民死因狀況調查分析[J].衛生軟科學,2014,28(6):406-412.

[10]王建寧,張毅,成會榮,等.云南省個舊市2010年惡性腫瘤發病分析[J].中國腫瘤，2015,24(1):11-16.

[11]白云輝.腫瘤標志物檢驗用于肺癌檢驗與診斷結果評價[J].大家健康,2014,8(23)：60.

[12]提運山，張為迪,宋平平,等.血清腫瘤標志物在早期小細胞肺癌輔助診斷中的臨床價值[J].青島醫藥衛生，2015,47(1):11.

[13]Diaz LA Jr,Bardelli A.Liquid Biopsies：Genotyping circulating tumor DNA[J].JClin Oncol,2014,32(6)：579－586．