空間流行病學中的疾病制圖常用方法

徐 麗方 亞

空間流行病學中的疾病制圖常用方法

徐 麗1方 亞2，△

隨著空間分析方法的日益豐富以及局部地理數據可獲得性的增加，空間流行病學在對傳統流行病學進行拓展的基礎上成為系統的流行病學分支［1］。疾病制圖（disease mapping）是空間流行病學研究的基本任務，其主要目的在于將疾病危險的空間變異或時空變異在地圖上呈現出來［2］，使人們獲得直觀、感性的認識，為進一步病因學研究或其他研究提供線索。

傳統的疾病地圖如標點地圖、等值區域圖（choropleth mapping）［3］等通常基于行政邊界，如人口普查和選舉病區（electoral wards）在空間上離散地繪制估計的粗率，而研究者普遍認為，疾病相對風險以空間連續的方式度量更為合適［4］；同時，為避免粗率估計不穩定，傳統上對于某些沒有病例的小區域通常直接進行數據加總，這可能掩蓋疾病的真實情況；另外，許多傳統地圖容易受到各小區域形狀與規模不均勻的影響，從而帶來視覺偏倚等問題［5］。

近年來，利用空間統計方法繪制疾病地圖逐漸成為研究熱點之一，其中以地統計和貝葉斯統計為基礎的方法占據了研究的主體。這些方法的基本思想是利用“內插”或“平滑”等方法對粗率估計進行處理，以形成易于解釋的空間上連續平滑的疾病地圖。本文旨在對空間流行病學中的疾病制圖常用方法及其應用進行綜述，為相關研究提供參考。

“內插”制圖法

目前應用較為廣泛的“內插”制圖法大多基于地統計的基本原理，如距離反比加權、克里格插值、序列指示模擬等。

1.距離反比加權（inverse distance-weighted，IDW）

IDW的原則是給予距離近的點的權重大于距離遠的點，權重函數是影響繪圖結果的關鍵因素，常用的為距離倒數或距離倒數平方。陸應昶［6］利用IDW內插建立江蘇省高血壓病及其相關區域危險因素的空間分布圖，結果發現江蘇省35歲以上高血壓病的分布具有一定的地域性，且與小區域整體的吸煙比率、經濟發展水平、受教育程度等變量有一定關聯性［6］。

IDW內插法的優點是簡便易行，但其對權重函數的選擇十分敏感，且受非均勻分布數據影響大。另外，IDW假設不同空間位置的病例之間相互獨立，且具有相同的概率分布。事實上，不同空間位置的病例之間通常會相互作用，存在著空間相關性。因此，在實際應用中，通常會預先對數據的過離散特征進行處理，然后再利用IDW內插法繪制疾病地圖，如張志杰［7］利用貝葉斯泊松伽瑪混合模型估計中國貴池血吸蟲病相對風險（RR），對過離散形成的虛假衰減變化進行平滑估計，克服了IDW容易受非均勻分布數據影響的不足，然后基于獲得的貝葉斯RR估計值進行IDW內插，形成了易于解釋的連續平滑的疾病地圖。

2.克里格插值（Kriging interpolation，KI）

KI也稱為空間局部估計或空間局部插值，其最大優點是能夠充分利用變量在空間上的自相關特征［8］，是地統計中最為經典的研究方法。該方法建立在變異函數理論基礎上，在估計某個待估樣本點的數值時不僅考慮落在該樣本點的數據，還考慮到鄰近樣本點的數據以及各鄰近樣本點與待估樣本點的空間相關性與空間異質性，已成為疾病制圖的常用方法之一［5，8-12］。

KI可以理解為廣義最小二乘估計，不同的是，它最大限度地利用了樣本的空間信息，因此其估計量也滿足最佳、線性、無偏的優良性質。它是一種參數估計方法，因此能夠對區域計數數據進行解釋，如半方差函數的“變程”使得人們能夠推斷給定時間內某種疾病的傳播范圍。另外，該方法除了能夠給出疾病患病率等變量預測值的平滑曲面，還能夠生成預測值的方差圖［11］，直觀地顯示估計的不確定性。但該方法在變異函數估計過程中假定數據同質，這在基于變化的樣本容量的情形中不成立。為此，Olaf Berke（2005）［5］提出在應用克里格法之前將經驗貝葉斯作為方差穩定變換的方法估計區域風險。另外，該方法還假定空間變量滿足二階平穩性。事實上，疾病變量的空間變異不一定符合這個要求，但Gotway（2003）［13］已經證明該方法對于非平穩變量的估計效果也很好。

3.序列指示模擬（sequential indicator simulation，SIS）

Armstrong［14］提出將克里格與蒙特卡羅模擬相結合對空間變量進行插值的方法，即SIS。SIS是一種非參數模擬方法，它對變量的分布未做任何假定。理論上，對于每個未被抽樣的地點，SIS估計值合并了鄰域內可用的所有數據，包括原始數據和所有之前模擬的數值。但在實際應用中，為了簡化計算通常僅用鄰近的若干個點計算新的模擬值。SIS的目的是要在研究區域生成許多等概率的實現，從而可以有效地反映異質性造成的不確定性。SIS被頻繁用于描述地下水和土壤中污染物分布的空間格局，描述污染物對人類健康的概率風險［15］。

“平滑”制圖法

1.核估計與等密度投影

核估計（kernel density estimation，KDE）通過從近鄰小區域“借力”的方式對變量修勻，從而避免了小區域數據的不穩定性。因此，核估計法能夠真實地反映疾病的地理分布，為病因探討提供重要的線索［16］。

KDE的主要內容是選擇核函數類型與確定最優帶寬。常用的核函數類型為均勻核（uniform）、高斯核（Gaussian）、Epanechnikov核。實際中常用的帶寬選擇方法為“拇指法則”（rule of thumb）、內插法（plug-in methods）、交叉驗證法（cross validation，CV）。其中，Gaussian與CV分別為最常用的核函數與帶寬選擇方法。通常而言，給定帶寬時，核函數類型的不同并不會影響核估計的結果，而帶寬的選擇則較為關鍵［8，11］。

通過選擇高斯核函數與正態最優化帶寬，等密度投影（density equalizing map projections，DEMP）在對基礎人口密度異質性調整的基礎上對疾病發病率等變量進行平滑，其最終結果是基于地理數據（如人口規模）而不是基于行政邊界的地圖，從而可以作為協變量進行后續的回歸分析。DEMP能夠消除人口密度異質性帶來的混雜效應，避免了人為強加的與病因無關的地理邊界造成的虛假影響，并且它們提供了風險的連續測量從而避免因小區域病例過少計算出的發病率不穩定問題。另外，基于DEMP地圖進行的空間分析僅需利用簡單靈活的非參數Kolmogorov檢驗，而不用依賴參數的方法評估是否存在空間格局，從而能夠更為靈活地分析傳染源［17］。有研究者分別依據傳統的行政地圖與DEMP顯示舊金山隱孢子蟲病例的空間分布，結果發現傳統的行政地圖表現出明顯的病例聚集性，而DEMP地圖由于考慮到艾滋病與隱孢子蟲病的相關性對艾滋病人群分布的異質性進行了調整，從而病例呈現等密度分布［17］。

2.空間移動平均（spatially moving average，SMA）

SMA的目的在于對數據進行空間平滑，將其轉換成空間上連續的形式，即計算出變量的空間移動平均比率（spatially moving average rate，SMAR），其在疾病分布的探索性空間分析中很受偏好。空間移動平均法通常采用標化死亡率，如根據普查邊界確定的死亡率，來繪制（mapping）健康數據。與標化死亡率不同的是，通過空間平滑，SMAR不僅去除了個體觀測值偏差的影響還消除了特定地點的空間依賴效應，因此，借助該方法繪制的疾病地圖對于觀察地區的健康狀態與提出疾病的病因假說很有用［18］。

SMA通常與地理信息系統（GIS）結合，可用于消除記錄不準確或病例定位錯誤帶來的隨機噪音。用于空間流行病學分析的健康與環境數據集通常有多種來源，且不同數據集之間的數據尺度可能不同，因此通常需要對不同數據尺度的數據集進行轉換，GIS提供了解決此類問題的一種途徑。但Mohammad Ali［19］認為旨在探討健康與環境的關系、調查疾病空間變異性等研究的方法學過于復雜，阻礙了GIS在衛生部門的運用。他認為光柵地理信息系統（raster GIS）是一個可用于空間參照數據簡單而實用的工具，能夠有效管理和整合多樣化數據集，包括衛星圖像數據，還可用于創建健康數據的平滑地圖。為此，他利用SMAR與raster GIS對孟加拉國霍亂流行區霍亂發病率［20］與環境危險因素［21］的空間分布特征進行了研究，結果發現當研究環境引起的疾病時，該方法能夠降低個體效應的影響，且相較于使用行政邊界的方法，創建一個空間平滑的疾病地圖更為合理，因為疾病的致病過程通常不與地緣邊界相關聯。

3.多項式趨勢面模型（trend polynomial surfaces，TPSM）

趨勢面模型是指將疾病發病率等變量的空間變異分解為“趨勢值”和“剩余值”兩部分。其中，“趨勢值”用于描述研究區域的系統變異，即可能由環境或人群變化引起的變異，而“剩余值”則用于刻畫研究區域內的局部變化。通常采用回歸分析的方法擬合趨勢面，回歸方程的類型很多，但最簡單且常用的是多項式回歸方程，因此又稱為多項式趨勢面模型。

趨勢面模型階次的確定是TPSM的關鍵問題。李德云等認為模型階次的選擇取決于趨勢面模型檢驗結果、擬合優度和標準誤差的大小等［22］，這也是諸多研究中的常用方法。而薛付忠［23］則認為這是一個復雜的問題，許多方法如直接判定法、擬合優度判定法、剩余均方判定法等都存在一定的優越性和局限性，且它們的結論有時不一致。他認為，應當在遵循地理流行病學原理的前提下，根據疾病空間分布特點，將多種方法綜合應用來確定模型的階次。

TPSM最初主要用于構建二維曲面，預測變量的空間趨勢。薛付忠［24］在二維自回歸趨勢面模型的基礎上加入時間變量，構造三維自回歸趨勢面模型，不僅可分析腎綜合征出血熱的空間趨勢，而且可預測其空間趨勢的時間變化特征。因此，三維趨勢面模型是分析預測疾病及其相關因素數據的大范圍特征的有用工具，但其不能用于小范圍的細節分析和預測。

TPSM通常與GIS相結合來構造等值線圖和二維（或三維）曲面圖，最早被用于分析生態數據［25］，現如今已成為疾病空間分析的主要工具之一［22，24，26-31］。另外，王琳娜［32］還嘗試將二階趨勢面模型應用于山西省綜合醫療服務水平的綜合評價。

需要指出的是，由于許多因素的影響，如隨機噪聲、樣本選擇偏倚、混雜偏倚等，趨勢面分析的結果與疾病空間分布的真實情況往往存在差異，有時甚至會嚴重歪曲疾病空間分布的真實面目［30］。薛付忠等人研究了邊緣效應、調查點不足與共線性等偏倚對趨勢面分析結果的影響及相應的控制方法［30，33－34］。

4.貝葉斯平滑

與核估計類似，貝葉斯方法也能夠從鄰域“借力”，在保持地理分辨率（resolution）的同時又能夠獲得穩健估計，成為近年來疾病制圖最常用的方法之一。貝葉斯方法在考慮變量的空間自相關性基礎上將全局或局部的風險估計作為先驗信息，局部估計向全局或鄰域的平均水平平滑，由此獲得患病率等變量的穩健估計，避免了小群體或小區域極端值的出現［35］。

貝葉斯平滑主要包括經驗貝葉斯（EB）與分層貝葉斯（HB）兩大類。EB方法在給定數據情形下首先假定模型參數已知由此獲得感興趣的參數的后驗分布，然后據此估計參數。EB在疾病制圖中較為常用［2，5，36-38］，但它存在以下問題：（1）采用迭代估計，收斂速度可能很慢；（2）估計后驗方差時沒有考慮到由于模型參數估計造成的額外變異，從而無法衡量參數估計的不確定性［39］。

HB對EB進行了改進，其利用后驗均值估計參數，后驗方差衡量估計的誤差，克服了EB無法衡量參數估計不確定性的局限。HB方法容易理解，且其通過分層建模的方式，具有更大的靈活性，在近年來的應用逐漸增多［7，10，39－42］。但該方法通常會涉及高維積分，計算量大。因此，在實際應用中通常采用馬爾科夫鏈蒙特卡羅模擬（MCMC）的方法估計參數，從而避免了計算一個具有高維積分形式的完全聯合后驗概率公布，而代之以計算每個估計參數的單變量條件概率分布。許多研究者認為，參數先驗分布的選擇是關鍵，若使用不恰當的無先驗信息分布（如均勻分布），可能導致不合理的后驗分布［43－44］，為此，在參數估計之后通常需要進行敏感性分析，以確保估計結果的穩定性。常用的先驗分布為高斯分布、均勻分布、伽瑪分布等，近年來也有研究者認為，當研究區域或研究的組數較少時，非中心t分布或半柯西分布（half-cauchy）可能是更好的選擇［45－46］。

事實上，疾病之間可能有共同的病因，因此，通常需要制作疾病的聯合地圖以初步驗證假設是否成立，貝葉斯共同成分模型［47］提供了很好的方法，其結果不僅直觀展示了多疾病共同的相對風險，還可以展示每一種疾病特有的相對風險，成為病因探索性分析的有用工具［48］，為多疾病聯合干預策略的制定提供指導。

小 結

疾病制圖是空間流行病學研究的基本任務，其主要目的在于說明疾病風險的空間或時空變化，為進一步調查提供線索。傳統上通常基于估計的粗率進行作圖，這在許多情形下不太可靠。因為粗率估計通常是基于小樣本，從而標準誤差和變異系數都比較大，這在罕見疾病中成為一個尤為明顯的問題。因此，通常會使用“內插”或“平滑”技術去除多余的噪聲或離群值，從而獲得率的穩健估計。

許多“內插和平滑”作圖方法，如IDW、TPSM等仍然存在著一些缺陷，如基于獨立性假設，不能給出估計值的方差，且容易產生過度平滑問題。SMA法能夠消除個體效應與變量的空間自相關性的影響，但無法給出估計值的方差。KI的最大優點是能夠充分利用變量的空間自相關特征且能夠給出估計值的方差，但只能獲得唯一的“最優”估計。近年來貝葉斯“平滑”方法得到了重大發展，如HB法不僅考慮了變量的空間自相關性，還能夠給出估計值的方差，而貝葉斯共同成分模型可用于多疾病的聯合制圖，成為探討多疾病共同病因的重要方法。需要指出的是，貝葉斯方法也存在“過度平滑”問題，為此，Lawson和Clark建議在貝葉斯動態模型中加入跳躍結構［49］。因此，疾病制圖的許多方法各有優劣，在實際應用中通常需要結合使用，如貝葉斯與地統計法相結合用于復雜數據情形下的疾病制圖［5，7］。隨著流行病學家、醫學地理學家等相關研究者對某些疾病地理分布的興趣越來越大以及計算機技術的進步，空間流行病學中的疾病制圖方法將會不斷完善。

1.Ostfeld RS，Glass GE，Keesing F.Spatial epidemiology：an emerging（or re-emerging）discipline.Trends in Ecology＆Evolution，2005，20（6）：328-336.

2.Berke O.Choropleth mapping of regional count data of Echinococcus multilocularis among red foxes in Lower Saxony，Germany.Preventive Veterinary Medicine，2001，52（2）：119-131.

3.陳炳為，許碧云，倪宗瓚，等.地理權重回歸模型在甲狀腺腫大中的應用.數理統計與管理，2005，24（3）：113-117.

4.Rushton G.Improving the geographic basis of health surveillance using GIS.GIS and Health，1998：63-80.

5.Berke O.Exploratory spatial relative risk mapping.Preventive veterinary medicine，2005，71（3）：173-182.

6.陸應昶，趙金扣，胡曉抒，等.江蘇省高血壓病空間地理分布影響因素初探.中華流行病學雜志，2004，25（7）：91-93.

7.Zhang Z，Carpenter TE，Chen Y，et al.Identifying high-risk regions for schistosomiasis in Guichi，China：A spatial analysis.Acta Tropica，2008，107（3）：217-223.

8.曹志冬，王勁峰，高一鴿，等.廣州SARS流行的空間風險因子與空間相關性特征.地理學報，2008，63（9）：981-993.

9.王潔貞，薛付忠，馬希蘭，等.“克立格”定量醫學地圖的理論方法及其應用.山東大學學報（醫學版），2002，40（2）：97-99.

10.Abrial D，Calavas D，Jarrige N，et al.Spatial heterogeneity of the risk of BSE in France following the ban of meat and bone meal in cattle feed. Preventive veterinary medicine，2005，67（1）：69-82.

11.Bihrmann K，Nielsen SS，Toft N，et al.Spatial differences in occurrence of paratuberculosis in Danish dairy herds and in control programme participation.Preventive Veterinary Medicine，2012，103：112-119.

12.康萬里，鄭素華.空間掃描統計在中國菌陽結核病分布中的應用.中國衛生統計，2012，29（4）：487-489.

13.Gotway CA，Wolfinger RD.Spatial prediction of counts and rates.Statistics in medicine，2003，22（9）：1415-1432.

14.Armstrong MDPA.Theory and Practice of Sequential Simulation. Geostatistical Simulations.Kluwer Academ ic Publishers，1993，111-124.

15.Zeng G，Liang J，Guo S，et al.Spatial analysis of human health risk associated with ingesting manganese in Huangxing Town，Middle China. Chemosphere，2009，77（3）：368-375.

16.王功軍，駱福添.核估計在小地域分析疾病中的應用.中國醫院統計，2005，12（3）：231-233.

17.Khalakdina A，Selvin S，Merrill DW，et al.Analysis of the spatial distribution of cryptosporidiosis in AIDS patients in San Francisco using density equalizing map projections（DEMP）.International Journal of Hygiene and Environmental Health，2003，206（6）：553-561.

18.Ali M，Emch M，Tofail F，et al.Implications of health care provision on acute lower respiratory infection mortality in Bangladeshi children.Social Science＆Medicine，2001，52（2）：267-277.

19.Ali M，Emch M，Donnay J.Spatial filtering using a raster geographic information system：methods for scaling health and environmental data. Health＆Place，2002，8（2）：85-92.

20.Ali M，Emch M，Donnay J，et al.The spatial epidemiology of cholera in an endemic area of Bangladesh.Social Science＆Medicine，2002，55（6）：1015-1024.

21.AliM，Emch M，Donnay J，et al.Identifying environmental risk factors for endemic cholera：a raster GIS approach.Health＆Place，2002，8（3）：201-210.

22.李德云，鄧佳云，李津蜀，等.四川省碘缺乏病趨勢面分析模型.中國地方病學雜志，2004，23（4）：58-60.

23.薛付忠，王潔貞，張際文，等.疾病空間分布趨勢面模型階次確定方法的研究.山東大學學報：醫學版，2004，42（2）：125-130.

24.薛付忠，王潔貞.三維自回歸趨勢面模型在疾病時空動態分析中的應用.中國衛生統計，1999，16（6）：19-22.

25.Gittins R.Trend surface analysis of ecological data.Journal of Ecology，1968（56）：845-869.

26.王黎霞，劉勝安.用趨勢面分析法研究我國涂陽肺結核患病率的地理分布.中華流行病學雜志，1995，16（5）：274-277.

27.韓兢，王潔貞，李會慶，等.山東省主要惡性腫瘤死亡率地域分布的趨勢面分析.山東醫科大學學報，2000，38（3）：255-257.

28.羅盛，馬峻嶺，陳景武.惡性腫瘤死亡率地域分布的趨勢面分析.中國衛生統計，2008，25（4）：357-359.

29.張際文，王潔貞，薛付忠，等.山東省糖尿病死亡率的趨勢面分析.山東大學學報（醫學版），2003，41（4）：388-390.

30.薛付忠，王潔貞，馬吉祥，等.疾病空間分布趨勢面模型的共線性偏倚及其測量與控制.中國衛生統計，2004，21（2）：81-84.

31.王曉燕，沈毅，陳坤，等.趨勢面分析法在肺癌死亡率地理分布研究中的應用.中華流行病學雜志，2007，28（6）：608-612.

32.王琳娜，王彤，郭明英，等.山西省綜合醫院醫療服務水平趨勢面分析.中國衛生統計，2001，18（1）：3-5.

33.薛付忠，吳曉云，王潔貞，等.邊緣效應偏倚對疾病空間分布趨勢面分析結果的影響.實用醫藥雜志，2003（10）：766-769.

34.王發銀，薛付忠，王潔貞，等.調查點不足偏倚對疾病空間分布趨勢面分析結果的影響.預防醫學文獻信息，2004（1）：3-6.

35.Clements AC，Pfeiffer DU，Martin V，et al.A Rift Valley fever atlas for Africa.Preventive Veterinary Medicine，2007，82（1）：72-82.

36.黃秋蘭，唐咸艷，周紅霞，等.應用空間回歸技術從全局和局部兩水平上定量探討影響廣西流行性乙型腦炎發病的氣象因素.中華疾病控制雜志，2013（04）：282-286.

37.Ettarh R，Galiwango E，Rutebemberwa E，et al.Spatial analysis of determinants of choice of treatment provider for fever in under-five children in Iganga，Uganda.Health＆Place，2011，17（1）：320-326.

38.許碧云，陳炳為，李德云.Bayesian空間泊松模型對小區域非傳染病患病率的估計.中華疾病控制雜志，2010，14（2）：166-168.

39.Maiti T.Hierarchical Bayes estimation of mortality rates for disease mapping.Journal of Statistical Planning and Inference，1998，69（2）：339-348.

40.Kim DR，Ali M，Thiem VD，et al.Geographic analysis of shigellosis in Vietnam.Health＆Place，2008，14（4）：755-767.

41.Lee DA comparison of conditional autoregressive models used in Bayesian disease mapping.Spatial and Spatio-temporal Epidemiology，2011，2（2）：79-89.

42.Adegboye OA，Kotze D.Disease mapping of Leishmaniasis outbreak in Afghanistan：spatial hierarchical Bayesian analysis.Asian Pacific Journal of Tropical Disease，2012，2（4）：253-259.

43.Gustafson P，Hossain S，Macnab YC.Conservative prior distributions for variance parameters in hierarchical models.Canadian Journal of Statistics，2006，34（3）：377-390.

44.Gelman A，Jakulin A，Pittau MG，et al.A weakly informative default prior distribution for logistic and other regression models.The Annals of Applied Statistics，2008：1360-1383.

45.Gelman A.Prior distributions for variance parameters in hierarchical models（comment on article by Browne And Draper）.Bayesian analysis，2006，1（3）：515-534.

46.Nathoo F S，Ghosh P.Skew-elliptical spatial random effect modeling for areal data with application to mapping health utilization rates.Statistics in Medicine，2013，32（2）：290-306.

47.Knorr Held L，Best NG.A shared component model for detecting joint and selective clustering of two diseases.Journal of the Royal Statistical Society：Series A（Statistics in Society），2001，164（1）：73-85.

48.Onicescu G，Hill EG，Lawson AB，et al.Joint disease mapping of cervical and male oropharyngeal cancer incidence in blacks and whites in South Carolina.Spatial and Spatio-temporal Epidemiology，2010，1（2）：133-141.

49.Toft N，Innocent GT，Mckendrick IJ，et al.Spatial distribution of Escherichia coliO157-positive farms in Scotland.Preventive Veterinary Medicine，2005，71：45-56.

（責任編輯：郭海強）

1.廈門大學經濟學院統計系（361005）

2.廈門大學公共衛生學院，福建省衛生技術評估重點實驗室

△通信作者：方亞，Email：fangya＠xmu.edu.cn