利伐沙班在人工關節置換術后深靜脈血栓預防中的藥理分析與臨床應用研究

李竹巖

利伐沙班在人工關節置換術后深靜脈血栓預防中的藥理分析與臨床應用研究

李竹巖

目的總結利伐沙班的藥理作用, 比較利伐沙班和低分子肝素鈣對預防人工關節置換術后深靜脈血栓(DVT)發生的臨床效果。方法110例人工髖、膝關節置換術患者, 將其隨機分為觀察組和對照組, 術前彩色多普勒超聲篩檢, 雙下肢無深靜脈血栓, 觀察組50例術后采用利伐沙班治療, 對照組60例采用低分子肝素鈣抗凝為主的綜合預防措施, 術后第1周用彩色多普勒檢查雙下肢深靜脈血流通暢情況及DVT的發生情況, 對比觀察兩組患者人工關節置換術后深靜脈血栓的發生情況。結果110例患者在人工關節置換術后第1周行彩色多普勒超聲檢查, 發現27例(24.5%)患者有深靜脈血栓, 觀察組深靜脈血栓的發生率為18%(9例), 對照組為30%(18例), 兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。結論人工關節置換術預防應用利伐沙班比預防應用低分子肝素鈣明顯降低了深靜脈血栓發生率, 值得臨床廣泛應用。

利伐沙班；低分子肝素鈣；人工關節置換術；深靜脈血栓

深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)是骨科關節置換手術的術后常見并發癥［1］。目前, 多采用低分子肝素預防DVT, 其臨床療效已經獲得廣泛的認可, 但其存在出血等安全風險［2］。利伐沙班能夠高度選擇性和可競爭性抑制游離和結合的Χa因子以及凝血酶原的活性, 以劑量-依賴方式延長活化部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶原時間(PT)［3］?；诖? 作者將利伐沙班應用于人工關節置換術后深靜脈血栓的預防, 并探討其安全性, 取得了滿意的結果, 現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009 年 1 月～ 2014年 10 月人工關節置換術患者為研究對象, 符合標準的患者共110例, 其中行髖關節置換 57例61髖(男32例35髖, 女25例26髖), 行膝關節置換 53 例58 膝(男24 例26 膝, 女29 例32膝)；年齡40～85歲, 平均年齡63.2歲。將患者隨機分為觀察組(50例)和對照組(60例)。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法為了保證本研究的科學性, 110例患者均由同一組手術醫師操作, 兩組患者的麻醉方式、手術方法與術后處理均相同。對照組：給予低分子肝素鈣(商品名：速碧林, Glaxo Wellcome Production, 國藥準字J20090006, 規格：0.4 ml：4100AXaIU/支), 4100 IU/次, 皮下注射, 1次/d, 術后12 h開始用藥, 以10 d為1個療程。觀察組：術后6 h口服利伐沙班(Bayer Schering Pharma AG, 注冊證號H20100465) 10 mg, 后1次/d, 10 mg/次, 連服10 d, 且2次/周定期監測血小板計數、有無藥物過敏及其他不良反應。

1.3 觀察指標 在手術前1周進行雙側下肢彩超, 然后在術后做1次彩超(1周內), 如果是深靜脈血栓則檢查結果應該呈陽性。臨床上深靜脈血栓的診斷：每天觀察雙側下肢是否有明顯癥狀：腫脹、疼痛、膚色異常、觸痛(腓腸肌)、靜脈回流障礙、Hoffman征、皮膚溫度升高。DVT的定義：通過彩超顯示具有深靜脈血栓或者雖沒有檢查出深靜脈血栓但患者下肢伴有輕微的臨床癥狀, 還有患者臨床癥狀明顯并且需要治療的都可以定義為DVT［4］。檢測血常規、尿常規及肝腎功、心電圖, 記錄手術切口引流量、出血傾向(皮下出血、消化道出血、腦出血等)。分別于術前、術后及療程結束3個時間節點采集晨起空腹靜脈血5 ml于抗凝管內, 在4℃條件下以3000 r/min高速離心10 min, 取血漿保存于-70℃的冰箱中待測。分別檢測血液流變學、血小板計數、凝血指標,采用放射免疫法檢測血漿內皮素(ET)水平, 試劑盒由上海碩日生物制品有限公司提供。

1.4 統計學方法采用SPSS20.0統計學軟件進行處理。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者DVT發生情況 對照組中DVT 18例(30.0%),腓靜脈中形成16例, 發生在腘靜脈2例；出現臨床癥狀7例(11.7%)。觀察組中DVT 9例(18.0%), DVT發生率觀察組與對照組比較, 差異具有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 兩組安全性比較 觀察組和對照組切口引流量比較［(325.62±27.82)ml VS (463.62±37.39)ml］, 觀察組明顯少于對照組, 差異具有統計學意義(t=2.874, P＜0.05), 觀察組和對照組有出血傾向者分別為4例(8.0%)、12例(20.0%), 觀察組明顯少于對照組, 差異具有統計學意義(χ2=3.905, P＜0.05)。

2.3 兩組均未發生嚴重過敏反應、肝腎功能損害等藥物不良反應。

3 討論

目前, 骨科手術后下肢制動患者的DVT的預防措施主要有彈力襪、足底靜脈泵及藥物預防。藥物預防主要有低分子肝素、維生素K等, 雖然取得了滿意的療效, 但是仍存在較高的出血風險［5］。因此探尋一種更加安全有效的藥物具有重要的臨床意義。

利伐沙班又名拜瑞妥, Xareho, 本品可直接抑制因子Χa,抑制凝血酶的產生和血栓形成。用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者, 以預防靜脈血栓形成。本品為新型的小分子口服抗凝藥物。Χa因子是血凝級聯式酶促反應的調節劑, 促進血栓形成, 它催化凝血酶原轉化為凝血酶, 一分子的Χa因子可以催化產生上千個凝血酶分子。因此對Χa因子進行抑制能產生有效的抗凝作用?；A篩選試驗表明本品能高效地、選擇性地、直接地抑制Χa因子(IC50=0.7 nmol/L；K1=0.4 nmol/L), 臨床前試驗表明在動物模型中本品也表現出顯著的體內抗凝活性, 約在口服后3 h出現對Χa因子的最大抑制作用。本品對Χa因子的抑制作用具有高度的選擇性,濃度在20 μmol/L以下不影響其他絲氨酸蛋白酶(如凝血酶、胰蛋白酶、纖溶酶、FⅦa、FⅨa、FⅪa、尿激酶和活化蛋白C),對Χa因子的選擇性大于上述絲氨酸蛋白酶的10000倍。在大鼠血漿中, 本品在0.30～0.49 μmol/L的濃度下能使PT延長為原來的2倍。低濃度下(0.23 μmol/L)同樣能延長人血漿的凝血酶原時間。在麻醉大鼠的動靜脈瘺模型中本品對血栓重量的減少依賴于劑量, ED50為1 mg/kg(靜脈注射)和5 mg/kg (口服)［6］。

有研究對108個健康男性白種人(19～45歲)參與本品的單劑量、單中心、隨機、單盲、安慰劑對照、劑量漸增型試驗。受試者單劑量L1服本品(1.25～80 mg)或安慰劑, 另外, 在一個交叉設計試驗中有一組受試者口服兩種劑量的本品(5 mg的片劑和口服溶液劑)或安慰劑?？诜酒?～80 mg后, 約2 h達到血藥濃度峰值［7］。中位峰值時間(tmax)為112 min (5 mg)和120 min (80 mg)。濃度-時間曲線下面積(AUC)為446～32981 μg/(h·L)。峰濃度(Cmax)為72 μg/L(5 mg)～316 μg/L(80 mg)。10 mg以上的劑量, Cmax和AUC的值以低于與劑量呈正比例的程度增加。終末相半衰期(t1/2)為4.2～17.4 h?？诜酒?.25 mg后約有攝入劑量的40%通過腎臟以原型物排泄進入尿液,但在60 mg和80 mg的劑量下只有攝入劑量的10%以母體藥物的形式排泄進入尿液。

有學者在健康男性受試者中探討了食物對利伐沙班吸收的影響。結果表明, 在有食物存在的情況下, tmax延遲1.25 h, Cmax和AUC增加；較高劑量時, 個體間差異縮小。與基礎值相比, 利伐沙班使空腹狀態下的凝血酶原時間延長(10 mg時延長44%, 20 mg時延長53%), 餐后則分別延長53%和83%。進餐后給予, 達最大PT的時間延遲0.5～1.5 h, 與食品的類型無關。有關藥物同時應用雷尼替丁或抗酸藥, 利伐沙班的Cmax和AUC無明顯差別。建議新近的抗凝研究集中在抑制凝血系統中關鍵酶的合成口服藥物上, 特別是抑制因子Χa的藥物, 因為因子Χa在凝血瀑布中起重要作用。利伐沙班是一種新型的口服藥物, 可直接抑制因子Χa, 臨床上可用來預防和減少血栓栓塞事件。它是一種針對因子Χa活性部位的小分子抑制劑, 動靜脈血栓形成動物模型顯示其有抗血栓形成作用, 最近在全髖和膝關節置換患者中完成的臨床試驗表明, 利伐沙班(2.5～10 mg, 2次/d)的效果和安全性類似于低分子量肝素依諾肝素(enoΧaparin)。利伐沙班在健康受試者中的藥動學以吸收迅速為特點, tmax為2.5～4 h, 多次用藥后的半衰期為5～9 h。根據目前可得到的資料推測, 空腹或餐后應用皆可。

在臨床應用注意事項方面, 肝腎功能不全患者慎用。將利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑(例如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合并使用可能導致利伐沙班血藥濃度降低。合并使用強效CYP3A4誘導劑時應謹慎。18歲以下者不宜使用。肌酐清除率為15～29 ml/min, 不伴有凝血異常的中度肝損害的肝硬化, 伴有出血風險(如出血障礙、嚴重動脈高血壓、胃腸潰瘍性疾病、血管源性視網膜病、近期顱內出血、脊柱內或腦內血管異常、近期接受腦、脊柱或眼科手術), 接受脊柱或硬膜外麻醉或穿刺者慎用［8］?？梢砸穰?谷氨酰轉肽酶升高, 氨基轉移酶升高；少見脂肪酶、淀粉酶、血液膽紅素、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶升高；罕見結合膽紅素升高(伴或不伴丙氨酸氨基轉移酶升高)。

綜上所述, 利伐沙班具有抗凝血、抗血小板凝聚、抑制血栓形成及溶栓的效果, 用于防治人工關節置換術后DVT的發生效果顯著, 其效果優于低分子肝素鈣, 且其在出血風險方面要優于低分子肝素鈣。

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Pharmacological analysis and clinical application research of rivaroxaban in prevention of deep venous thrombosis after artificial joint replacement

LI Zhu-yan.Department of Pharmacy, Shandong Zoucheng City People’s Hospital, Zoucheng 273500, China

ObjectiveTo summarize pharmacological effect of rivaroxaban, and to compare clinical effects between rivaroxaban and low molecular weight heparin calcium in prevention of deep venous thrombosis (DVT) after joint replacement.MethodsA total of 110 artificial hip joint and knee joint replacement patients were randomly divided into observation group and control group.Both groups received preoperative color Doppler ultrasound screening, which showed no DVT in both lower limbs.The observation group with 50 cases received rivaroxaban for treatment, and the control group with 60 cases received low molecular weight heparin calcium for anticoagulation.In 1 week after treatment, color Doppler ultrasound was applied to detect blood flow condition and DVT in lower limbs.Comparison was made on occurrence of DVT between the two groups after receiving artificial joint replacement.ResultsColor Doppler ultrasound was applied for the 110 cases in 1 week after operation.There were 27 cases (24.5%) with DVT.Incidence of DVT was 18% (9 cases) in the observation group, and 30% (18 cases) in the control group.Their difference had statistical significance (P＜0.05).ConclusionPreventive implement of rivaroxaban in artificial joint replacement provides obviously lower incidence of DVT than low molecular weight heparin calcium, and it is worthy of widely clinical application.

Rivaroxaban; Low molecular weight heparin calcium; Artificial joint replacement; Deep venous thrombosis

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.25.003

2015-01-28］

273500 山東省鄒城市人民醫院藥劑科