新型藥物中間體工藝的討論與研究

崔開巖 顏猛 熊洪濤 林軍 高彩霞

摘要：醫(yī)藥的合成依賴于新型的高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)，新型醫(yī)藥中間體品種眾多，本文通過對(duì)近年來國內(nèi)開始研究、關(guān)注的新型醫(yī)藥中間體名稱、相關(guān)工藝等進(jìn)行簡要分析，同時(shí)提出相應(yīng)的政策建議，進(jìn)而為新型藥物中間體的研發(fā)提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：醫(yī)藥 ?中間體 ?精細(xì)化

1 概述

醫(yī)藥作為精細(xì)化工領(lǐng)域中的重要行業(yè)，近年來發(fā)展非常迅猛，并且逐漸成為競爭的焦點(diǎn)。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新藥不斷投入使用，在一定程度上緩解，甚至治愈了患者的疾病，為人類帶來福祉。在研發(fā)新藥的過程中，通常情況下需要以新型高質(zhì)量的醫(yī)藥做中間體，進(jìn)一步合成這些藥物。隨著新藥品受到專利保護(hù)后，與之配套的中間體及其相關(guān)工藝也呈現(xiàn)出較好研究和發(fā)展勢頭。

2 新型醫(yī)藥中間體名稱及工藝

2.1 己二酸二甲酯 己二酸二甲酯，無色透明液體，溶于醇、醚，不溶于水。在酸化作用下可發(fā)生水解、醇解、氨解反應(yīng)。己二酸二甲酯用途廣泛，可用于合成中間體、醫(yī)藥、香料的原料。用作增塑劑和高沸點(diǎn)溶劑，也是尼龍酸二甲酯的主要成分，又可作為加氫生產(chǎn)1，6-己二醇的原料，還可用作氣相色譜標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。該中間體是甲苯、甲醇、己二酸與催化劑在經(jīng)酯化、精餾和溶劑回收工序后制得。該工藝操作簡單、成本較低，產(chǎn)率較高，市場前景非常可觀。

2.2 1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇 在對(duì)非甾體消炎藥物萘普生進(jìn)行合成的過程中，通常情況下其合成方法較為廣泛。在眾多合成方法中，與傳統(tǒng)的合成路線相比，羰基化合成路線憑借選擇性高、環(huán)境友好等特點(diǎn)，使得羰基化合成的非甾體消炎藥在一定程度上具有明顯的優(yōu)勢。其中，1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇是羰基化合成萘普生的關(guān)鍵中間體。

2.3 α-亞甲基環(huán)酮 對(duì)于具有抗癌活性藥物來說，α-亞甲基環(huán)酮是其活性中心，其中，含有α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu)，屬于抗癌活性基團(tuán)的隱蔽基團(tuán)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料顯示，該中間體的合成路線主要包括：①通過環(huán)酮與甲醛的羥醛進(jìn)行縮合;②通過Mannich反應(yīng)在一定程度上生產(chǎn)β-二烷基胺甲基環(huán)酮，利用生成物胺或季銨鹽經(jīng)過一系列的熱分解得到本產(chǎn)品;③利用環(huán)戊酮與草酸二乙酯進(jìn)行酯化反應(yīng)處理，再與甲醛反應(yīng)最后得到相應(yīng)的α-亞甲基環(huán)酮。

2.4 4，4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯 在心腦血管疾病治療藥物尼伐地平中，4，4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯作為重要的中間體，尼伐地平是由日本藤澤藥品公司開發(fā)，該藥在國內(nèi)尚不具備生產(chǎn)的能力。重點(diǎn)用乙醛酸和原甲酸三甲酯與濃硫酸作用下產(chǎn)出二甲氧基乙酸甲酯，其再分別與乙酸甲酯、甲醇鈉反應(yīng)而得到最終產(chǎn)品。

2.5 1-溴乙氧基碳酸乙酯 在生產(chǎn)頭孢抗菌素頭孢呋新酯的過程中，1-溴乙氧基碳酸乙酯作為重要的中間體，通常情況下，其合成路線主要包括：①利用乙氧基甲酰氯與溴進(jìn)行自由基反應(yīng)，然后利用生成物與醇進(jìn)一步進(jìn)行酯化反應(yīng);②通過對(duì)二乙基碳酸酯進(jìn)行直接溴化處理，進(jìn)一步得到中間體;③利用1-氯乙氧基碳酸酯與過量溴鹽進(jìn)行取代，進(jìn)一步得到該中間體;④乙烯基碳酸乙酯與溴化氫反應(yīng)。

2.6 對(duì)氯苯基丙酮 對(duì)氯苯基丙酮作為對(duì)氯安非他明的重要中間體，在國內(nèi)外市場上的需求一直很樂觀。本工藝是用苯乙腈和乙酸鈉在乙酸乙酯反應(yīng)下，經(jīng)酸化作用產(chǎn)出該產(chǎn)品的。這種工藝產(chǎn)率較高，過程較為簡便，在國內(nèi)具有很好的發(fā)展空間。

2.7 4'-芐氧基-3'-硝基苯乙酮 4'-芐氧基-3'-硝基苯乙酮作為福莫特羅的中間體，福莫特羅主要用于支氣管哮喘，作用強(qiáng)而持久。該產(chǎn)品是利用對(duì)羥基苯乙酮與硝酸進(jìn)行硝化作用，得出的產(chǎn)物（4'-羥基-3'-硝基苯乙酮）分別再與碘化鈉、碳酸鉀、氯仿、氯芐混合進(jìn)行加熱，依次經(jīng)堿洗、濃縮、結(jié)晶工序后制得。

2.8 間三氟甲基苯胺 在合成醫(yī)藥的過程中，間三氟甲基苯胺是氫氟噻嗪、甲氟喹等藥品的中間體。要想制得該產(chǎn)品，首先，用氟化法或硝化法獲取原料（間三氟硝基苯），然后再還原作用，最終獲得該品（間三氟甲基苯胺）。

2.9 1-溴-3-氯丙烷 1-溴-3-氯丙烷是通過烯丙烯氯與溴化氫反應(yīng)產(chǎn)出的。該產(chǎn)品主用是抑郁類、腦血栓類等藥物的中間體。隨著生活節(jié)奏的加快，飲食的不合理，導(dǎo)致抑郁及血栓人群急劇增加，因此，該產(chǎn)品在國內(nèi)外呈現(xiàn)出極強(qiáng)的發(fā)展勢頭。

2.10 青酶胺 在制備D，L-青酶胺的過程中，其合成工藝主要包括：①利用異丁醛與硫、氨水等進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)過一系列的處理，同時(shí)在一定程度上進(jìn)行氰化、水解處理，接著進(jìn)行相應(yīng)的開環(huán)處理，最后通過一系列的拆分處理，進(jìn)而在一定程度上得到相應(yīng)的D-青酶胺;②通過β-溴代異丁醛與硫代苯基乙醇鈉鹽反應(yīng)得到β-苯甲基硫異丁醛，進(jìn)而在一定程度上進(jìn)行水解脫去苯甲醛，最后得到相應(yīng)的產(chǎn)物D，L-青酶胺。

3 結(jié)論

我國自改革開放以來，隨著國民經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，醫(yī)藥中間體行業(yè)呈現(xiàn)快速發(fā)展勢頭，目前我國已經(jīng)成為世界一些醫(yī)藥有機(jī)中間體和傳統(tǒng)領(lǐng)域精細(xì)化學(xué)品主要生產(chǎn)和供應(yīng)國。今后，隨著市場競爭的日益加劇，醫(yī)藥中間體的新產(chǎn)品、新工藝的發(fā)明與研究將推動(dòng)我國醫(yī)藥行業(yè)的迅猛前行，進(jìn)一步提升我國醫(yī)藥產(chǎn)品在世界醫(yī)藥領(lǐng)域的占有率。

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