胎球蛋白A在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的表達及作用機制探討

高 萍，郭延軍

(大慶油田總醫院，黑龍江 大慶 163411)

胎球蛋白A在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的表達及作用機制探討

高 萍，郭延軍

(大慶油田總醫院，黑龍江 大慶 163411)

目的 探討胎球蛋白A在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血清中的表達及作用機制。方法 選擇NAFLD患者85例作為NAFLD組，另選同期非NAFLD患者200例，其中100例肥胖者納入肥胖非NAFLD組(對照組Ⅰ)，100例非肥胖患者納入非肥胖非NAFLD組(對照組Ⅱ)。比較3組三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)和胎球蛋白A水平，并計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，分析胎球蛋白A與各指標間的相關性。對3組患者分別進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，比較糖耐量水平的差異。結果NAFLD組及對照組Ⅰ體質量指數(BMI)、腰臀比(WHR)、TG水平均顯著高于對照組Ⅱ(P均<0.01)，HDL-C水平均顯著低于對照組Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD組TG水平顯著高于對照組Ⅰ(P<0.01)。NAFLD組FINS、HOMA-IR和血清胎球蛋白A水平均顯著高于對照組Ⅰ和對照組Ⅱ(P均<0.01)。Pearson相關分析顯示，血清胎球蛋白A與FINS、HOMA-IR、TG均呈正相關。NAFLD組和對照組Ⅰ糖耐量正常率顯著低于對照組Ⅱ，空腹血糖受損、糖耐量降低和糖尿病檢出率顯著高于對照組Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD組糖耐量正常率顯著低于對照組Ⅰ(P<0.01)，空腹血糖受損檢出率顯著高于對照組Ⅰ(P均<0.05)。結論 胎球蛋白A在NAFLD的發生中扮演重要角色，這可能與其參與了胰島素抵抗過程，導致糖耐量受損相關。

胎球蛋白A；非酒精性脂肪性肝??；糖耐量異常；胰島素抵抗

由于居民生活方式和飲食結構的不斷改變，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為世界范圍內重要的公共健康問題，無論是發達地區還是相對落后地區，其發病率均呈現明顯的逐年上升趨勢。該病的發病機制可能與肥胖、胰島素抵抗、脂聯素和瘦素等激素的分泌等有關，但至今仍未完全闡明。因此，對于NAFLD發病機制的研究是指導其治療的重要途徑。

NAFLD被認為是代謝綜合征在肝臟的表現[1]，國外一些研究表明，存在于哺乳動物血清中的胎球蛋白A與脂肪肝的發生密切相關[2-3]，但國內關于這方面的研究較少。為此本院對該問題進行了初步研究，以探討胎球蛋白A在NAFLD發病過程中可能的作用機制，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院消化內科2013年12月—2014年12月收治的NAFLD患者85例作為NAFLD組。納入標準：

經過病史詢問、臨床表現、體征和腹部B超或CT等檢查，符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]；年齡≥60歲；體質量指數(BMI)≥25kg/m2，腰臀比(WHR)男>0.9，女>0.85。另選同期至我院消化內科門診就診的非NAFLD患者200例，其中100例肥胖患者納入肥胖非NAFLD組(對照組Ⅰ)，另外100例非肥胖患者納入非肥胖非NAFLD組(對照組Ⅱ)。對照組Ⅰ納入標準：經病史詢問、臨床表現、體征和腹部B超或CT等檢查后NAFLD診斷不成立；年齡≥60歲；BMI≥25kg/m2，WHR男>0.9，女>0.85。對照組Ⅱ納入標準：NAFLD診斷不成立；年齡≥60歲；BMI(18.5～24.99)kg/m2，WHR男≤0.9，女≤0.85。3組研究對象均知情同意并排除慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化等患者，合并有嚴重的心、肺、肝、腎功能損害患者，血液病以及確診的惡性腫瘤患者，孕期及哺乳期婦女。NAFLD組中男46例，女39例；年齡60～88(72.24±6.45)歲。對照組Ⅰ中男55例，女45例；年齡63～84(71.58±5.86)歲。對照組Ⅱ中男53例，女47例；年齡61～86(72.03±5.96)歲。3組性別、年齡比均差異均無統計學意義(P均>0.05)，有可比性。

1.2 觀察方法 ①生化指標。3組均由醫護人員告知其在試驗前1d避免高脂飲食，22:00以后禁食，次日清晨至我院采集空腹靜脈血，檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)和胎球蛋白A水平。血脂、血糖指標采用全自動生化分析儀進行檢測，胰島素檢測采用放射免疫法，胎球蛋白A的檢測采用ELISA免疫法。依據上述檢測結果，采用穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)評估胰島素抵抗程度，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，正常個體HOMA-IR為1。采用Perason相關性分析檢測胎球蛋白A與各指標間的相關性。②糖耐量檢測。對3組對象分別進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，醫護人員告知其在試驗前3d內，每日碳水化合物攝入量不少于200g，試驗前1d晚22：00后禁食，試驗當天清晨空腹口服含有75g無水葡萄糖粉的水250～300mL，5min內服完，于服糖前和服糖后30min、1h、2h分別檢測靜脈血糖水平。FBG在3.9～6.1mmol/L，餐后1h達高峰，但<11.1mmol/L，2h后下降至<7.8mmol/L，3h后恢復至FBG水平為正常；FBG為6.1～7.0mmol/L時為空腹血糖受損；FBG<6.1mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)為7.8～11.1mmol/L時為糖耐量降低；FBG≥7.0mmol/L和/或2hPG高于11.10mmol/L即診斷為2型糖尿病。比較3組對象糖耐量水平的差異。

2 結 果

2.1 BMI、WHR及血脂代謝水平 NAFLD組及對照組ⅠBMI、WHR、TG水平均顯著高于對照組Ⅱ(P均<0.01)，HDL-C水平均顯著低于對照組Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD組TG水平顯著高于對照組Ⅰ(P<0.01)，2組其余指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 血糖水平、胰島功能和胎球蛋白A水平 NAFLD組FINS、HOMA-IR和血清胎球蛋白A水平均顯著高于對照組Ⅰ和對照組Ⅱ(P均<0.01)，對照組Ⅰ和對照組Ⅱ比較差異無統計學意義(P均>0.05)；NAFLD組FPG顯著高于對照組Ⅱ(P<0.05)，NAFLD組與對照組Ⅰ以及對照組Ⅰ和對照組Ⅱ比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表1 3組BMI、WHR及血脂代謝水平比較

注：①與對照組Ⅱ比較，P<0.05；②與對照組Ⅱ比較，P<0.01；③與對照組Ⅰ比較，P<0.01。

表2 3組血糖水平、胰島功能和胎球蛋白A水平比較

注：①與對照組Ⅱ比較，P<0.05;②與對照組Ⅱ比較，P<0.01；③與對照組Ⅰ比較，P<0.01。

2.3 胎球蛋白A與各指標的相關性 Pearson相關分析顯示，血清胎球蛋白A與FINS、HOMA-IR、TG均呈正相關(r=0.165，P<0.05；r=0.171，P<0.05；r=0.312，P<0.05)，與其余指標之間未見明顯相關性(P均>0.05)。

2.4 糖耐量情況 NAFLD組和對照組Ⅰ糖耐量正常率顯著低于對照組Ⅱ，空腹血糖受損、糖耐量降低和糖尿病檢出率均顯著高于對照組Ⅱ(P<0.05或P<0.01)；NAFLD組糖耐量正常率顯著低于對照組Ⅰ(P<0.01)，空腹血糖受損檢出率顯著高于對照組Ⅰ(P<0.05)，糖耐量降低和糖尿病檢出率2組間差異無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

3 討 論

表3 3組糖耐量情況比較 例(%)

注：①與對照組Ⅱ比較，P<0.05；②與對照組Ⅱ比較，P<0.01；③與對照組Ⅰ比較，P<0.05;④與對照組Ⅰ比較，P<0.01。

NAFLD是一種無過量飲酒史和其他已明確的損肝因素，以肝細胞脂肪變性和脂質過度沉積為特征的臨床病理綜合征，依據疾病發展進程主要分為非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纖維化和肝硬化等。研究證實，我國發達地區如上海成人NAFLD的發病率已達到約53.5%[5]。在臨床上我們發現，慢性脂肪肝如果不及時診斷和治療，進展為肝纖維化和肝硬化甚至肝癌的風險較大，因此對于該病的研究越來越受到醫學工作者的重視。

胎球蛋白A亦稱為α2-HS糖蛋白，最早于1944年在牛胎血清中分離獲得。胎球蛋白A主要在肝臟中表達，并通過血液到達相應的靶器官而發揮作用。人體內胎球蛋白A在骨組織中的含量最高，約為1 mg/g，其次為血液和腦脊液中，為300～600 ng/mL。近年來的研究發現，該物質在2型糖尿病及其合并癥以及代謝綜合征的發生和發展中扮演著重要角色[6]。

本研究中，筆者以老年NAFLD患者為研究對象，納入了年齡和BMI相匹配的肥胖非NAFLD患者以及年齡相匹配的非肥胖非NAFLD患者。結果顯示，血脂代謝、胰島功能水平以及胎球蛋白A水平在NAFLD發病中起到一定作用，進一步研究發現，血清胎球蛋白A與FINS、HOMA-IR、TG均呈正相關，提示該物質與NAFLD具有密切相關性，而其作用機制可能是該物質參與了胰島素抵抗過程。

胰島素抵抗是代謝綜合征發生和發展的重要中心環節，是該類疾病共同的生理基礎。機體產生胰島素抵抗的機制：由于各種原因導致的交感神經興奮使得外周血管收縮，骨骼肌內毛細血管床因此而關閉，使原本充足的血液供應顯著減少，降低進入骨骼肌組織的葡萄糖和胰島素數量，阻礙機體對葡萄糖的攝取和利用，血糖水平隨之而升高，此時又可刺激更多胰島素的分泌，導致胰島素代謝紊亂，形成胰島素抵抗現象。任何對胰島素及胰島素受體結合，以及受體后信號轉導級聯過程有影響的因素均可導致胰島素抵抗的發生。胎球蛋白A是抗胰島素物質，它可通過影響胰島素受體功能來阻斷胰島素的有絲分裂，特異性地抑制胰島素受體自身磷酸化，以調控胰島素信號轉導級聯過程，導致胰島素抵抗的發生。近年來一些研究表明，在IR狀態下，胰島素抑制脂肪酶的功能顯著降低，血清游離脂肪酸的含量顯著升高，肝臟對其利用率下降，使得部分游離脂肪酸轉化為TG，導致肝臟脂肪大量蓄積，形成脂肪肝；而另一方面，增多的脂肪酸又可抑制胰島素信號轉導級聯過程，加重胰島素抵抗的程度[7-8]。因此，血清胎球蛋白A通過參與胰島素抵抗的過程來促進NAFLD和發生和發展可能是成立的。

筆者進一步對3組的糖耐量情況進行比較，結果顯示，NAFLD組糖耐量正常率顯著低于年齡、BMI相匹配的肥胖非NAFLD組，空腹血糖受損檢出率顯著高于后者，說明糖耐量異常與NAFLD的關系密切，其機制可能為患者體內胰島素分泌不足，肝細胞脂肪合成和排出失衡；另一方面肝臟中游離脂肪酸的含量升高，增加TG合成，而且游離脂肪酸本身就具有高細胞毒性，可導致炎性細胞浸潤和肝細胞變性壞死[9]。糖耐量異常的發生與遺傳因素以及其他各種引起胰島素抵抗的因素如年齡、飲食、體力活動、肥胖、各種心理情緒異常變化等均有一定相關性，因此可以說胰島素抵抗是糖耐量受損的主要原因。由此進一步說明，血清胎球蛋白A可能通過參與胰島素抵抗過程，導致糖耐量受損，從而引發NAFLD。

綜上所述，胎球蛋白A在NAFLD的發生中扮演重要角色，這一作用可能與其參與了胰島素抵抗過程，導致糖耐量受損相關，這為NAFLD的治療提供了新思路。關于胎球蛋白A參與NAFLD的發病過程還需進一步深入研究加以證實。

[1] 李運,徐肇敏,呂瑛,等. 胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝的關系研究[J]. 南京醫科大學學報：自然科學版，2008,28(6)：787-789

[2] Haukeland JW,Dahl TB,Yndestad A,et al. Fetuin A in nonalcoholic fatty liver disease: in vivo and in vitro studies[J]. Eur J Endocrinol,2012,166(3):503-510

[3] Singh M,Sharma PK,Garg VK,et al. Role of fetuin-A in atherosclerosis associated with diabetic patients[J]. J Pharm Pharmacol,2012,64(12):1703-1708

[4] 中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J]. 中華肝臟病雜志,2010,18(3):163-166

[5] 趙紅梅,張潔,楊小青,等. 上海市陸家嘴地區公司職員非酒精性脂肪肝發病率及危險因素分析[J]. 同濟大學學報：醫學版,2012,33(5):110-114

[6] 鄭剛. 胎球蛋白A與代謝性疾病[J]. 世界臨床藥物,2014,35(1):42-44

[7] Ou HY,Yang YC,Wu HT,et al. Increased fetuin-A concentrations in impaired glucose tolerance with or without nonalcoholic fatty liver disease,but not impaired fasting glucose[J]. J Clin Endocrinol Metab,2012,97(12):4717-4723

[8] 李新征,陳寶炳,康云平. 非酒精性脂肪肝患者血清游離脂肪酸與胰島素抵抗的關系[J]. 檢驗醫學,2012,27(1):48-49

[9] 楊文,于曉紅,王玉柱,等. 糖尿病和糖代謝異常/糖耐量異常與非酒精性脂肪肝的相關研究[J]. 胃腸病學和肝病學雜志,2014,23(4):438-440

郭延軍，E-mail:18945251131@189.cn

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.011

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1008-8849(2015)24-2654-03

2015-01-10