肝硬化失代償期患者死亡原因與抗病毒治療的關系

竇愛華，李 冰，徐 斌

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院，北京 100069)

肝硬化失代償期患者死亡原因與抗病毒治療的關系

竇愛華，李 冰，徐 斌

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院，北京 100069)

目的 探討核苷類似物對失代償期乙型肝硬化患者生存時間和死亡原因的影響。方法 回顧性分析住院期間死亡的100例乙型肝炎肝硬化失代償期患者臨床資料，其中接受核苷類似物抗病毒患者41例(拉米夫定14例，阿德福韋8例，恩替卡韋17例，拉米夫定聯合阿德福韋2例)作為抗病毒組，未接受過抗病毒治療59例作為未抗病毒組。結果 2組上消化道出血、肝腎綜合征、感染中毒性休克、肝性腦病發生率比較差異無統計學意義(P>0.05);未抗病毒組的急性及亞急性肝功能衰竭發生率顯著高于抗病毒組(P<0.05)；抗病毒組肝硬化生存時間為6～192(45.7±37.5)個月，未抗病毒組為2～180(19.42±21.12)個月，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 核苷類似物抗病毒能夠延長乙肝肝硬化失代償期患者的生存時間，減少急性或亞急性肝功能衰竭的發生。

乙型肝炎；肝硬化；核苷類似物

乙型肝炎肝硬化患者預后較差，代償期肝硬化患者5年生存率為80%～86%，而失代償期肝硬化僅為14%～35%[1-4]。抗病毒治療是乙型肝硬化患者最為重要和有效的治療手段，可以獲得生化學緩解和組織學改善，部分患者甚至可以獲得肝硬化逆轉[5]，但抗病毒治療后對于肝硬化患者死亡原因是否有影響目前報道仍較少。本文回顧性分析了2011年1月—2012年12月首都醫科大學附屬北京佑安醫院乙肝肝硬化死亡患者臨床資料，分析抗病毒治療與肝硬化死亡原因的關系，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時期在本院住院期間死亡的乙型肝炎肝硬化失代償期患者100例，失代償期肝硬化根據2010年中華醫學會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準[6]，排除肝癌患者。其中接受核苷類似物抗病毒患者41例(拉米夫定14例，阿德福韋8例，恩替卡韋17例，拉米夫定聯合阿德福韋2例)為抗病毒組，男32例，女9例；年齡(58.3±12.4)歲。未接受過抗病毒治療59例為未抗病毒組，男47例，女12例，年齡(55.9±12.6)歲。2組患者性別、年齡比較差異無統計學意義(P均>0.05),具有可比性

1.2 治療方法 未抗病毒治療患者僅給予一般保肝及對癥支持治療，抗病毒治療患者在一般治療的基礎上加用核苷類似物，在治療期間出現耐藥時，根據《慢性乙型肝炎防治指南》推薦原則，加用其他核苷類似物治療。

1.3 檢測方法 肝臟生化測定采用全自動生化分析儀(AU5400，奧林巴斯公司，日本)測定。凝血酶原時間(PT)測定采用比濁法(AcLTop,庫爾特公司，美國)，HBVDNA定量采用熒光定量PCR法檢測，檢測下限為5×102copies/mL。

1.4 觀察項目 觀察2組耐藥情況、患者死亡情況、肝功能衰竭發生情況及肝硬化生存時間。肝硬化生存時間指從確診失代償期肝硬化開始到患者死亡。急性及亞急性肝功能衰竭診斷標準根據《慢性乙型肝炎防治指南》推薦原則。

1.5 統計學方法 采用SPSS16.0軟件進行統計學處理，率的比較采用卡方檢驗。2組及多組間的比較用t檢驗或方差分析。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1耐藥情況 抗病毒組的抗病毒方案均為初始治療，在隨訪期間，僅有服用拉米夫定的14例患者中2例出現病毒耐藥，這些患者出現HBVDNA反彈后加福阿德福韋抗病毒治療有效；其余抗病毒方案均未出現耐藥。

2.2Child-Pugh分級 患者死亡前最后一次住院Child-Pugh分級，抗病毒組B級13例(32%)，C級28例(68%)；未抗病毒組B級12例(20%)，C級47例(80%)。2組Child-Pugh分級比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 2組患者死亡原因比較 抗病毒組死于上消化出血患者較多，而未抗病毒組死于肝腎綜合征和感染患者較多。2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者死亡原因比較 例

2.4 急性或亞急性肝功能衰竭比較 抗病毒組發生肝衰竭9例(22%)，未抗病毒組發生肝衰竭26例(44%)，2組急性或亞急性肝功能衰竭發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5 肝硬化生存時間比較 抗病毒組肝硬化生存時間為6～192(45.7±37.5)個月，未抗病毒組生存時間為2～180(19.42±21.12)個月，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

乙型肝炎肝硬化是我國肝硬化的主要原因，病死率高，目前最有效的治療是通過抗病毒抑制病毒復制，改善肝功能。有多項研究顯示，抗病毒治療對代償期肝硬化患者安全，耐受性良好，可以減少肝硬化失代償期的發生，近年來有研究發現，長期服用恩替卡韋可以逆轉肝纖維化或肝硬化[7-9]，但對于失代償期肝硬化患者，給予抗病毒治療的是否與最終死亡因素有關，仍缺乏報道。

目前全世界約有3.5億人感染慢性乙型肝炎病毒，在亞洲國家，慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因，發生肝硬化后患者5年生存率為55%～84%[10]。肝硬化患者的病死率可能與患者的病毒載量相關，HBV持續復制和肝臟炎癥壞死是肝炎肝硬化病情發展的主要決定因素[11]，核苷類似物是在人體內磷酸化成為有活性的核苷類似物，與核苷酸競爭性摻入病毒的DNA鏈，終止HBVDNA鏈的延長和合成，并抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性，從而抑制病毒復制，2009年歐洲肝病學會(EASL)發布的慢性乙型肝炎臨床實踐指南[12]建議肝硬化患者長期服用核苷類似物(NUCs)，而無論其HBsAg狀態或治療過程中是否發生HBeAg血清轉換。肝硬化失代償期患者，抗病毒治療的目的是抑制或阻止HBV肝硬化病情進展，延緩肝硬化失代償期患者病情進一步惡化，降低肝癌的發生率，延長患者生存時間，改善生活質量。Yao等[13]報道23例嚴重失代償期肝硬化患者，Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分>10分，給予拉米夫定抗病毒治療后，60%的患者出現CTP評分下降，Fontana等[14]報道在162例等待肝移植的患者中拉米夫定治療可推遲需要肝移植的時間。本組患者在入組觀察時，在性別、年齡等方面均無顯著性差異，2組生存時間比較有統計學意義，因此表明在乙型肝硬化失代償期患者，抗病毒治療仍能明顯提高患者生存率，抗病毒治療仍是肝硬化失代償期患者最有效的治療方法。2組死亡前Child-pugh分級比較差異無統計學意義，因此考慮抗病毒藥物可延長患者生存時間，與患者肝硬化基礎情況比較，肝功能有所好轉，但可能不能避免患者肝功能最終出現失代償，因此考慮及早抗病毒治療仍是最好的選擇。

對于失代償期肝硬化患者抗病毒藥物的選擇，拉米夫定可以改善失代償期肝硬化患者的肝功能，改善CTP評分，延長患者肝移植等待時間等，但拉米夫定耐藥率較高，如不及時加用阿德福韋等挽救治療措施，對部分患者可引發致命性結果，基線肝功能越差的患者，拉米夫定耐藥后肝功能惡化的可能性越大[15]。阿德福韋抗病毒起效較慢，抗病毒治療后48周和96周，分別有56%和65%的患者HBVDNA測不出，腎毒性發生率約3%。恩替卡韋可持續抑制肝硬化失代償期患者的病毒復制，改善肝臟生化指標，但數據仍較少。本研究發現拉米夫定組存在耐藥病例，而其他抗病毒治療患者未見病毒耐藥，不同抗病毒方案患者生存時間無明顯差異，其可能原因為病例數較少，應該增加病例數進一步觀察。

本研究中抗病毒組及未抗病毒組在死亡原因的統計學分析上無明顯差異，但抗病毒組消化道出血死亡患者相對較多(16/41)，而未抗病毒組患者感染和肝腎綜合征的患者發生較多(43/59)，抗病毒組肝功能衰竭發生率顯著低于未抗病毒組，因此考慮抗病毒治療可減少肝硬化失代償患者肝功能衰竭的發生，可能由于肝功能衰竭相對較好，減少了因感染和肝腎功能衰竭死亡的患者，而使消化道出血死亡患者相對增多。抗病毒組生存時間較未抗病毒組延長1倍，因此考慮肝硬化抗病毒治療受益明顯，可明顯延長肝硬化失代償患者生存時間，可減少肝硬化失代償期患者急性或亞急性肝功能衰竭發生，可能對減少感染和肝腎綜合征的發生有利。近年發現長期服用恩替卡韋可以逆轉肝纖維化及肝硬化。Chang等[16]對慢性乙肝患者進行了至少3年的恩替卡韋治療，每隔1年活檢1次，并由不知治療方案和標本采集順序的病理學家評價活檢標本，結果發現經過48周的恩替卡韋治療后，約1/3的患者纖維化評分至少下降1分，治療3～7年后，比例達到88%；表明經抗病毒治療后，肝硬化程度可以逆轉，但可能需要的時間較長，結合本次試驗，抗病毒患者的平均生存時間為45個月，肝纖維化的好轉間集中在3～7年，失代償期肝硬化患者生存時間有限，可能是取得療效有限的原因，但仍優于未抗病毒組患者，因此仍建議盡早抗病毒治療，可能受益更多。

綜上所述，對于乙肝肝硬化失代償期患者，給予核苷類似物抗病毒治療能夠延長患者的生存時間，減少急性或亞急性肝功能衰竭的發生。

[1] 斯崇文. 重視對慢性乙型肝炎的防治[J]. 中國實用內科雜志，2005，25(9)：769-770

[2]FattovichG,BortolottiF,DonatoF.NaturalhistoryofchronichepatitisB:specialemphasisondiseaseprogressionandprognosticfactors[J].JHepatol，2008，48(2):335-352

[3] 郭榮光，韓亞芳，李云峰，等. 乙型肝炎肝硬化預后相關因素臨床分析[J]. 實用肝臟病雜志，2010,13(5)：381

[4] 梁志海，湯惠芳，唐國都. 657例肝硬化死亡病例分析[J]. 實用肝臟病雜志，2009,12(3)：201-203

[5]LiawYF,SungJJ,ChowWC,etal.LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease[J].NEnglJMed，2004，351(15):1521-1531

[6] 中華醫學會肝病分會，中華醫學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南[J]. 臨床肝膽病雜志，2011,27(1)：1-16

[7] 祝衛東，陳良云，陳俊飛，等. 恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察[J]. 肝臟，2010,15(2)：87-89

[8] 侯山平，周鑫，金成益. 恩替卡韋對失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能改善的作用研究[J]. 中華醫院感染學雜志，2012,22(11)：2404-2405

[9] 張雪華，李仲平，胡晨波. 核苷酸類似物治療失代償期乙型肝炎肝硬化死亡原因分析[J]. 實用肝臟病雜志，2012,15(6)：533-535

[10] 孫剛，陶紅軍. 719例肝硬化病因分析[J]. 臨床消化雜志，2002,14(5)：207-209

[11] 謝青，桂紅蓮. 乙型肝炎病毒相關肝硬化的抗病毒治療[J]. 中華肝臟病雜志，2006，14(11)：837-838

[12]EurpeanAssociationfortheStudyoftheliver.EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB[J].JHepatol,2009,50(2):227-242

[13]YaoFY,TerraultNA,FreiseC,etal.LamivudinetreatmentisbeneficialinpatientswithseverelydecompensatedcirrhosisandactivelyreplicatinghepatitisBinfectionawaitinglivertransplantation:acomparativestudyusingamatched,untreatedcohort[J].Hepatology，2001，34(2):411-416

[14]FontanaRJ.ManagementofpatientswithdecompensatedHBVcirrhosis[J].SeminLiverDis，2003，23(1):89-100

[15]YaoFY,BassNM.LamivudinetreatmentinpatientswithseverelydecompensatedcirrhosisduetoreplicatinghepatitisBinfection[J].JHepatol,2000，33(2):301-307

[16]ChangTT,LiawYF,WuSS，etal.Long-termentecavirtherapyresultsinthereversaloffibrosis/cirrhosisandcontinuedbistologicalimprovementinpatientswithchronichepatitisB[J].Hepatology,2010,52(3):886-893

徐斌，E-mail:xubin1016@126.com

北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養計劃(學科骨干，2013-3-072)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.013

R0657.31

B

1008-8849(2015)24-2659-03

2014-05-30