地塞米松對晚期肝癌患者生活質量及生存期影響的臨床研究

徐 舒

(廣東省廣州市中西醫結合醫院,廣東 廣州 510800)

地塞米松對晚期肝癌患者生活質量及生存期影響的臨床研究

徐 舒

(廣東省廣州市中西醫結合醫院,廣東 廣州 510800)

目的 評價地塞米松對晚期肝癌患者生活質量及生存時間的影響及其安全性。方法 將晚期肝癌患者38例分為A組18例和B組20例，均給予最佳支持治療，A組加用地塞米松口服，觀察2組生存質量改善情況、生存期療效和毒副作用。結果 2組在第14天評估近期療效，AFP及Child-Pugh積分改善方面差異無統計學意義，A組體力狀況改善(67%VS40%)及進食增加率(44%VS10%)優于B組(P<0.05)。隨訪結束，A組中位生存時間明顯優于B組(P<0.05)。A組未見包括消化道出血在內的毒副反應明顯增多情況。結論 地塞米松可以改善部分晚期肝癌患者生存質量、延長生存時間，其安全性較好。

地塞米松；晚期肝癌；生活質量；生存期

肝癌是廣東地區癌癥死因中穩居第一的腫瘤疾病，具有早期發病隱匿、中期進展迅速、晚期治療困難的特點。晚期肝癌目前缺乏有效的治療手段，患者腹脹、腹痛、食欲減退、黃疸、乏力等癥狀明顯，給患者軀體及心理上帶來極大煎熬。臨床上常經驗性使用地塞米松以改善晚期腫瘤患者乏力癥狀，以減輕患者痛苦。本研究試將地塞米松用于晚期肝癌患者，觀察其對患者生活質量及生存的影響。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2010年1月—2013年10月我院收住的符合國家衛生部2012年頒布的《原發性肝癌診療規范(2011年版)》[1]診斷標準的原發性肝癌患者，且同時符合以下條件：①初治患者，或者治療后復發進展，距末次抗腫瘤治療超過1個月；②就診時巴塞羅那肝癌臨床分期為C或D期，美國東部腫瘤協作組(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)評分2分以上(包含2分)，Child-Pugh分級為B級或C級，患者無法或不愿意接受姑息微創治療、化療、靶向治療、生物治療或放療，僅接受最佳支持治療及中醫藥治療；③無消化道出血、糖尿病等絕對禁忌使用地塞米松的合并病，凝血功能可有輕度異常，但無明顯出血傾向，腹部B超提示門靜脈主干內徑≤1.5cm；④有明顯食欲減退、乏力癥狀；⑤AFP>200ng/mL；⑥預計生存期不超過6個月。共38例患者納入本研究。38例患者根據意向性分組分為A組18例和B組20例。2組患者年齡、性別組成、乙肝表面抗原、腫瘤分期、瘤體情況、ECOG評分、HBVDNA滴度水平等比較，組間特征無偏倚，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法B組患者給予保肝護肝、生物反應調節劑及支持對癥治療，并結合中醫辨證在鴉膽子注射液、復方苦參注射液、華蟾素注射液、斑蝥素鈉維生素B6注射液、康艾注射液中選擇一種中成藥進行治療(根據中醫證型的變化可在上述藥物中更換中成藥物)。A組在上述治療基礎上加用地塞米松4mg口服，2次/d，同時加用護胃藥物，14d為1個療程，如患者耐受，可繼續服用；如用藥期間出現消化道出血、肝性腦病惡化、肝腎綜合征等病情變化，則停止服藥。

表1 2組一般資料比較

1.3 觀察項目

1.3.1 治療14d后評估近期療效 ①AFP水平變化：檢測外周血AFP水平并與治療前比較，顯效：AFP治療后降至正常；有效：AFP治療后下降超過25%，但未降至正常；穩定：AFP治療后下降≤25%或上升≤25%；進展：AFP治療后上升超過25%。AFP受益率(%)=(顯效+有效+穩定)/總病例數×100%。②體力狀況受益率：根據ECOG評分，治療前后評分減少1分及以上為提高；增加1分及以上為降低；無增減者為穩定。體力狀況受益率(%)=(提高+穩定)/總病例數×100%。③Child-Pugh積分受益率：根據實驗室檢查結果及臨床癥狀重新評估Child-Pugh積分，積分減少2分及以上者為改善，增加2分及以上者為惡化，增減≤1為穩定，Child-Pugh積分受益率(%)=(改善+穩定)/總病例數×100%。④進食增加率：進食量在原有基礎上增加≥300g/d為改善，減少≥150g/d為減低，介于兩者之間為穩定，進食增加率(%)=改善/總病例數×100%。

1.3.2 隨訪2組的總生存時間(overallsurvival,OS)。OS定義為從患者納入本研究直到任何原因導致死亡的時間。對于截止分析時尚未死亡，及研究中失訪，將OS日期分別計算到最后一次隨訪時間。比較2組中位生存時間

1.3.3 毒副反應觀察 主要觀察消化道出血、水鈉潴留、電解質紊亂及感染發生率等情況。

1.4 統計學方法 所有分析用SPSS17.0統計軟件操作。生存分析采用Kaplan-Meier法，兩組之間的生存比較采用Log-rank檢驗，單變量分析采用卡方檢驗和秩和檢驗。采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組近期療效比較 治療14d時A組有3例患者因病情惡化中途停用地塞米松，B組也有2例病情惡化，均仍納入2組進行統計，A、B組AFP受益率、Child-Pugh積分受益率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，體力狀況及進食變化受益率A組均優于B組(P均<0.05)。見表2及表3。

表2 2組治療前后AFP比較 例

注：①與B組比較，2=3.142,P>0.05。

2.2 生存分析 至2013年10月，中位隨訪4.06個月(0.6～15.6個月)，無失訪病例；A組中位生存時間為3.4個月，95%CI為(3.19，3.61個月)；B組中位生存時間為2.4個月，95%CI(1.42，3.38)，2組比較差異有統計學意義(2=4.24，P<0.05)。2組OS曲線見圖1。

表3 2組ECOG評分、Child-Pugh積分、進食增加情況比較

圖1 2組生存曲線

2.3 毒副反應發生情況 在起始治療14d過程中A組有2例患者因出現消化道出血、1例因肝衰竭而停藥，其余患者完成2周治療后仍間斷按原劑量服用地塞米松直至無法耐受或無癥狀改善而停藥。至隨訪結束，A、B組分別有11例與10例發生臨床可觀察到的消化道出血，其發生率分別為61%(11/18)與50%(10/20)，2組消化道出血發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。在病程觀察的前2周內，A組未發現有新發腹水或原有腹水明顯加重的情況，2組均未發現自發性腹膜炎等感染發生；此時間段內，A組有2例(即2例消化道出血患者)、B組有1例出現肝腎綜合征，合并明顯電解質紊亂；此外，前2周內2組各有1例出現肝衰竭。

3 討 論

乏力、食欲不振是晚期腫瘤患者最常見的癥狀之一，對于這些患者主要是給予支持治療，還有孕激素等藥物，但往往療效不佳。晚期肝癌患者更容易出現上述癥狀，惡病質的發生率也較高，文獻報道可達87.7%[2]。肝癌發病人群以中年居多，對于生活質量有較高的期待，希望能有尊嚴的走完人生最后歷程。臨床應有效、簡便改善晚期肝癌患者生存質量。國內外早有使用小劑量地塞米松用以改善晚期腫瘤患者乏力癥狀的實踐，尤其近年來相關臨床研究給予了進一步肯定[3]；但專用于晚期肝癌的臨床研究還未見報道。

本研究結果表明，對晚期肝癌患者進行小劑量地塞米松干預，可以起到改善生活質量的目的，主要表現在患者進食量的增加及ECOG評分的改善，這與地塞米松在其他晚期腫瘤觀察到的療效相一致。在客觀指標的改善上(主要是實驗室指標)，如AFP下降、穩定患者的比率及Child-Pugh積分改善，2組未見顯著性差異；但中位生存時間治療組明顯優于對照組(P=0.04)，延長了1個月(3.4個月VS2.4個月)，這對于單純內科姑息治療的晚期肝癌患者來說已屬不易。是因為患者生活質量的改善，從而生理、心理上提高了抵御疾病的能力，還是地塞米松可以暫時抑制腫瘤進展有待進一步研究。

進一步分析客觀指標，Child-Pugh積分是對肝功能的綜合評估，涉及多項實驗室指標及臨床癥狀，但反映抑瘤療效的敏感性較差，本研究未見2組有顯著性差異。然而AFP變化值得關注，眾所周知，AFP是由肝癌細胞產生，其動態變化在一定程度上可以反映腫瘤的大小和肝癌病情的變化，臨床常用來評價藥物治療的效果。本研究中治療組與對照組分別有78%和50%患者AFP獲益(AFP下降或穩定)，不可否認其中某些中成藥起到了抑制腫瘤的作用(絕大多數患者因中醫證型的變化先后接受了2種以上中成藥的治療)，但地塞米松是否也有這方面的作用呢？因為2組間AFP獲益比較雖然差異無統計學意義，但治療組仍顯示出較好的改善趨勢。疑惑之際，恰有研究證實，肝癌細胞喪失了正常肝細胞具有的糖異生活動，采用地塞米松可將癌細胞的代謝從糖酵解切換回糖異生，有效地治療肝癌[4]。因此地塞米松帶來的生存獲益也許還是抑制肝癌本身所起的作用。

晚期肝癌患者易并發消化道出血，文獻報道接近50%晚期肝癌患者死于消化道出血[5]，這也是臨床不敢輕易使用地塞米松的主要顧慮。由于晚期肝癌患者普遍接受電子胃鏡檢查可行性較差，本研究主要依據腹部B超對門靜脈擴張的檢查結果，對病例進行了篩選，排除了那些有消化道出血高危風險的患者，并加強抑酸護胃，在持續用藥的起始2周內，治療組出現2例消化道出血，發生率約11%，不確定是否與地塞米松用藥相關，但仍屬可接受的風險范圍；在此后的不規律服用地塞米松病程中，未見治療組消化道出血發生率明顯高于對照組，因此作為地塞米松主要毒副反應的消化道出血并未明顯增加。此外，在整個治療、隨訪過程中，未確認有與地塞米松用藥直接相關的腹水加重、電解質紊亂、感染、肝功能急劇惡化等情況出現。

地塞米松作為臨床常用藥物，服用簡便、價格低廉，本研究證實，通過對患者的嚴格篩選，可以用于部分晚期肝癌患者以改善生活質量、延長生存時間；可能會輕度增加消化道出血風險，仍屬可接受范圍。基于本研究與最近的基礎研究結果，有必要進行多中心、大規模臨床試驗，獲取高級別循證醫學證據。

[1] 中華人民共和國衛生部. 原發性肝癌診療規范(2011年版)[J]. 臨床腫瘤學雜志，2011，16(10):928-946

[2] 柯傳慶，劉紅梅，呂艷紅,等. 106例晚期肝癌死亡原因分析[J]. 腫瘤基礎與臨床，2011,24(6):524-525

[3]YennurajalingamS,Frisbee-HumeS,PalmerJL,etal.Reductionofcancer-relatedfatiguewithdexamethasone:adouble-blind,randomized,placebo-controlledtrialinpatientswithadvancedcancer[J].JClinOncol，2013，31(25):3076-3082

[4]MaR,ZhangW,TangK,etal.Switchofglycolysistogluconeogenesisbydexamethasonefortreatmentofhepatocarcinoma[J].NatCommun，2013，4:2508

[5] 董金玲,丁惠國,趙龍,等. 北京地區396例肝癌死亡原因分析[J]. 首都醫科大學學報，2007,28(4):532-535

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.019

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1008-8849(2015)24-2673-03

2014-07-01