蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣發生機制的研究進展

王宏瑜(綜述)，畢云科，劉耀華※(審校)

(1. 鶴崗市人民醫院神經外科，黑龍江 鶴崗 154100； 2. 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經外科，哈爾濱 150001)

蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣發生機制的研究進展

王宏瑜1△(綜述)，畢云科2，劉耀華2※(審校)

(1. 鶴崗市人民醫院神經外科，黑龍江 鶴崗 154100； 2. 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經外科，哈爾濱 150001)

摘要：蛛網膜下腔出血(SAH)是最常見的腦血管疾病之一。近年來，隨著醫療水平的提高，動脈瘤經治療后再出血的風險已很小，患者生存機會大大提高，但SAH后腦血管痙攣(CVS)的發生率卻很高。預防和治療SAH后CVS是神經外科醫師面臨的一個重大課題。氧合血紅蛋白被廣泛認為是SAH后致CVS各種原因中最重要的啟動因素，而血管內皮細胞生長因子作為一種特異性內皮細胞有絲分裂原，對SAH后CVS發生有至關重要的作用，也是目前國內外研究CVS因素的熱點。

關鍵詞：蛛網膜下腔出血；腦血管痙攣；氧合血紅蛋白；血管內皮細胞生長因子

蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的主要病因為動脈瘤破裂、動靜脈畸形出血等,其中動脈瘤破裂出血比例為52%[1]。動脈瘤患者有近30%于發病當時死亡，其余大部分患者可以得到有效治療[2]。腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)是SAH后并發的一種危險病理生理狀態。CVS時因局部腦血管收縮使受累腦組織區域血供減少,從而引起缺血缺氧性神經功能損害而使患者致殘、致亡，是影響預后的主要原因。嚴重的CVS患者可出現腦缺血或腦梗死，患者很容易出現遲發的缺血性神經功能障礙[3]，是SAH后導致患者致殘或死亡的主要原因之一。目前認為，SAH后CVS發生的原因很多，包括物理因素、化學因素及生物學因素等。其中，氧合血紅蛋白(oxyhemoglobin,oxyHb)和血管內皮細胞生長因子(vascular endothe-lial growth factor,VEGF)在SAH后CVS的發生、發展中起關鍵作用，是目前國內外研究CVS因素的熱點[4-5]。現就CVS的發生、發展機制以及oxyHb與VEGF在其中的作用進行系統性回顧與展望，希望能為廣大臨床醫師的臨床選擇提供借鑒。

1SAH后CVS的發病機制

目前研究表明，CVS的病因很多，可能與物理刺激，化學因子誘導(如內皮素高表達、一氧化氮的消耗、離子泵功能紊亂等)及細胞炎癥反應有關。

1.1物理刺激SAH后誘發CVS的主要物理因素是外科手術器械對血管壁的機械刺激，如進行數字減影血管造影時注射造影劑、術中微導管及導絲滑行過程中接觸血管壁等，但普遍認為這些機械刺激誘發的CVS是暫時的，當刺激因素消除后可以很快恢復，不會遺留神經功能缺失。

1.2內皮素的高表達內皮素是目前已知的體內最強的縮血管物質之一，是于1988年從豬的主動脈弓內皮細胞中發現的。內皮素家族主要有三個成員，包括內皮素1、內皮素2、內皮素3，而研究表明SAH 后升高的主要是內皮素1[6]。內皮素1是由21個氨基酸組成的一種血管活性多肽，在血管內外均可產生強烈而持久的縮血管作用。內皮素1誘發CVS可能有幾個方面：①與血管平滑肌上表達的特異受體結合，開放Ca2+通道，使胞內Ca2+水平升高，引起血管痙攣；②激活蛋白激酶C，造成血管持續的收縮作用[7]；③抑制腺苷酸環化酶，減少環腺苷酸的水平，使血管處于痙攣狀態；④激活表皮生長因子受體及蛋白酪氨酸激酶,這兩種物質能興奮細胞外信號調節激酶1/2，該酶直接參與縮血管作用[8]；⑤激活RhoA/ Rho激酶促進oxyHb的表達，高濃度的oxyHb可直接刺激內皮素1的生成，從而收縮血管[9]。

1.3一氧化氮的消耗一氧化氮是近幾年發現的一種具有生物活性的小分子物質，它能直接擴張血管，快速進入平滑肌細胞引起血管松弛，是使腦血管保持張力的關鍵因子。SAH后，患者血液中的oxyHb可與其結合，從而引起內源性一氧化氮的耗竭,影響血管的舒張，導致CVS發生。一氧化氮在SAH后CVS過程中起重要作用，其可能機制如下：①痙攣動脈神經源性一氧化氮合酶的免疫反應性消失；②SAH后，腦血管內皮型一氧化氮合酶發生功能障礙；③一氧化氮與血紅蛋白溶解物相結合，引起一氧化氮減少[10-11]。Tiemey等[12]發現,將一氧化氮控釋體放于痙攣血管周圍后可有效緩解血管痙攣。

1.4離子泵功能紊亂SAH后鉀離子通道會受到明顯抑制，引起血管平滑肌鉀通道活性降低，細胞膜去極化，進而導致血管收縮。Kwan等[13]研究表明，在動物的痙攣血管注入鉀離子通道興奮劑色滿卡琳后能明顯緩解CVS，但具體作用機制尚不明確。

1.5炎癥反應近年來，SAH后腦血管壁的炎癥反應對遲發性CVS的影響成為了研究熱點。SAH后并發嚴重CVS的患者往往伴有低熱、心電圖變化等全身反應。研究表明，SAH后痙攣血管壁及其周圍有大量的白細胞、巨噬細胞浸潤，而血凝塊的分解代謝產物也可誘發CVS的發生[14]。有學者認為，白細胞是SAH后形成CVS的一個獨立危險因素，其促進CVS有以下幾個因素：①增加氧自由基的生成，從而引起腦血管內皮功能障礙及鈣離子內流[15]；②促進包括內皮素1在內的具有強烈收縮血管的產物大量生成；③消耗一氧化氮并產生具有血管損害效應的活性氮物質，降低活性一氧化氮水平及其血管松弛效應[16]。使用阿托伐他汀、甲潑尼龍等抑制炎癥反應后能減輕CVS的發生。

2oxyHb與CVS發病機制

oxyHb是由SAH、顱腦外傷或腦腫瘤壞死等導致血液進入蛛網膜下腔，血液中紅細胞代謝產生。oxyHb的出現時間和濃度峰值與CVS的出現和嚴重程度呈正相關，可存在于CVS的整個時期。隨著oxyHb的逐步分解，CVS程度會逐漸減輕。因此，oxyHb是SAH后慢性CVS中最重要的啟動因素，但具體機制尚不明確。現對oxyHb與CVS的可能作用機制進行初步探討。

2.1平滑肌細胞功能紊亂文獻表明，痙攣血管的平滑肌細胞會出現壞死并和內皮細胞的剝離，這是CVS的機制之一，可能是由oxyHb介導的平滑肌收縮時間延長的結果[17]。其具體機制可能為oxyHb直接作用于平滑肌使其收縮或是刺激動脈壁并釋放血管活性物質，進而間接作用于平滑肌纖維使平滑肌收縮時間延長。

2.2自由基和脂質過氧化物過量表達分光光度測定法表明SAH后，血液進入蛛網膜下腔并發生溶血，其代謝產物oxyHb會氧化形成高鐵血紅蛋白，并釋放超氧自由基、過氧化氫及單線態分子氧等物質。過多的釋放物質會對機體造成損害，例如破壞胞膜磷脂中的不飽和脂肪酸，損害細胞蛋白質及DNA等。在血紅蛋白代謝鐵的協同下，氧自由基能增強脂質過氧化物的有效活性，而脂質過氧化物可能收縮體內外腦血管并對其結構造成損傷。

2.3消耗一氧化氮一氧化氮是血管舒張的重要因子，CVS發生是由于溶血產物抑制了內皮源性血管舒張因子的產生，而內皮源性血管舒張因子即一氧化氮，其在CVS的發病過程中起關鍵作用。從該理論講，給予外源性一氧化氮有助于緩解血管痙攣。SAH后oxyHb造成一氧化氮下降的原因可能為:①直接與一氧化氮結合，使其耗竭；②直接作用于血管平滑肌層，妨礙一氧化氮進入平滑肌細胞；③oxyHb代謝產生的氧自由基能使一氧化氮失活，并降低一氧化氮合酶的活性，進而抑制一氧化氮的合成；④造成血管內皮細胞功能障礙，一氧化氮合成減少；⑤血管炎癥反應中活化的白細胞滲入破壞的血管壁,導致一氧化氮合成減少。

2.4與內皮素相互作用oxyHb和血管內皮素被公認為強烈致血管痙攣物質，可通過Rho /Rho激酶和蛋白激酶C途徑發揮縮血管作用。在哺乳動物中，Rho激酶的高活性在SAH后CVS的發病機制中發揮重要作用[18-19]。SAH時，高水平的oxyHb可直接刺激血管內皮細胞產生內皮素，該物質增多后與oxyHb形成協同作用，激活Rho /Rho 激酶通路和蛋白激酶C途徑，破壞血管的舒縮平衡引起CVS。

3VEGF與腦血管的相互作用

VEGF是一種強有效的促進血管生成的主要調控因子，但血管內皮細胞本身不表達VEGF，而只是其靶向細胞。在細胞出現缺血、缺氧時，誘導血液內VEGF蛋白及信使RNA高表達，VEGF可直接并特異性地作用于血管內皮細胞，誘導血管生成，并能增加血管的通透性。研究表明，在正常個體胚胎發育過程中，VEGF有廣泛的表達；而在正常成人腦組織或腦血管的生長中則處于靜止狀態，一般無表達[20]。Ferrara和Henzel[21]發現，缺氧時VEGF的表達增加，進而在促進新生血管的生成、改善腦組織缺血缺氧狀況、減輕腦水腫的同時促進神經干細胞增殖發揮保護作用。還有研究表明，腦損傷也能誘導VEGF表達的增加，且VEGF對損傷的腦組織具有保護作用[22-23]。在缺血、缺氧條件下，VEGF能促進側支循環的建立并有效改善腦缺血缺氧狀況。然而，由于VEGF能導致血流動力學盜血現象，這種新生血管的生成并不能增加缺血區域的灌注量，相反會使腦組織缺血區域局部腦血流量明顯減少，此外新生腦血管還會增加局部血管的通透性，進而加重腦水腫。

3.1VEGF的生物學作用

3.1.1血管再生血管再生是一個極其復雜的過程，包括成血管細胞增殖，血管內皮細胞分化、增殖、遷移、連接并形成原始血管叢等，而VEGF參與血管生成的每一個環節。血管生成早期階段，VEGF調節一種能雙向發展為造血祖細胞和成血管細胞的原始細胞增殖；而血管結構的組裝則受VEGF/VEGF受體1的調節[24]。Rosenstein和Zechariah[25]研究發現，VEGF對小鼠大腦組織血管的不同發育階段均有再生作用；且在離體胚胎、新生或成年鼠的腦皮質組織內，VEGF均能不同程度地促進血管生成。VEGF在促血管生成過程中的主要機制如下：①促進血管內皮細胞增殖、遷移；②誘導血管內皮細胞配體和相關受體的表達；③增強細胞間黏附分子的表達水平；④促進內皮細胞表面整合素受體高表達，并和骨橋黏合蛋白相互結合；⑤提高絲氨酸蛋白酶活性，降解細胞外黏稠基質，促進新生血管的生成。

3.1.2改變血管通透性VEGF能明顯增加微血管的通透性，是目前為止發現的最強烈的能增加血管通透性物質之一[26-27]，其效應比組胺強5000倍，且不受抗組胺藥物的抑制。具體作用機制尚不明確，可能與下列因素有關：①增強內皮細胞內囊泡樣細胞器的功能，而該細胞器能形成血漿蛋白和血漿的滲透通道；②減少新生血管葡萄糖轉運基因1的表達，改變血腦屏障的通透功能；③有效刺激血管內皮細胞產生大量基質降解蛋白酶，進而破壞血管壁的完整性。VEGF還能增強血管通透性，造成病變微血管內的血漿外滲，使腦卒中后的腦水腫程度加重。

3.2VEGF與腦水腫的關系VEGF作為腦出血后血腫周圍的成分之一，近年來引起了人們的關注。當腦組織發生缺血、缺氧時，VEGF表達明顯上調。同時，腦組織含水量也有所增加，Ⅳ型膠原表達豐富的腦血管床基膜會有破壞。這提示在腦缺血早期，VEGF參與了腦出血后血腦屏障的破壞，且與腦水腫的形成及程度有關。Zhang等[28]在腦缺血后1 h，靜脈內注射VEGF。結果發現在缺血半球，血腦屏障破壞的程度較重，也在同側半球發現了腦水腫的加重。研究表明，腦出血發生最初十幾個小時內，周圍腦組織缺血就很明顯，水腫體積平均增加36%，血流量平均下降55%[29]。

3.3VEGF的神經保護作用研究表明，VEGF不僅能促進體外培養神經元的存活時間，還對體內的神經元具有營養作用。Zhang等[30]發現,將人工重組的VEGF165注入缺血的大鼠腦表面后,能明顯增加缺血區域腦血管的再生,并能減少恢復過程中的神經功能障礙。在新血管形成前，它能直接保護神經細胞，進而延長細胞的存活時間。

VEGF保護腦缺血損傷的可能機制為：在缺血半暗帶，低氧激活了低氧誘導因子的高表達，低氧誘導因子又能進一步誘導VEGF及其相關受體的生成。VEGF與受體結合后，一方面能通過促進微血管內皮細胞的增殖、遷移而促使新生血管形成，有效改善局部血供。同時，VEGF還能保護血管內皮細胞不發生程序性死亡，并減輕缺血腦組織的炎癥反應。另一方面，VEGF通過直接或間接地抑制神經細胞的凋亡而保護神經元。

4小結

SAH后引起CVS的發病機制是多因素、多環節相互作用的結果。因機體特異性，CVS 程度也不同。隨著SAH后CVS機制的揭示，針對CVS的臨床診療已經取得了一些進展，但是有些藥物的療效不確切，明確的預防及治療機制尚不明確，迫切需要進一步研究CVS的發病機制及治療方法，這也是廣大神經外科醫師所面臨的一項重大課題。隨著CVS發生機制的不斷揭示，相信會有更多的預防及治療SAH后CVS的新方法。

參考文獻

[1]王忠誠.王忠誠神經外科學[M].2版.武漢:湖北科學技術出版社,2005:872.

[2]Burnett M,Danish S,McKhann G,etal.Pathology and pathophysiology of aneurysmal subarachnoid hemorrhage[M]//Leroux P,Winn W,Newell D.Management of Cerebral Aneurysms.Philadelphia,PA:Elsevier,2004:127-137.

[3]Chandy D,Sy R,Aronow WS,etal.Hyponatremia and cerebrovascularspasm in an eurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurol India,2010,54(3):273-275.

[4]劉承基.腦血管外科學[M].2版.南京:江蘇科學技術出版社,2000:10-14.

[5]Pluta RM,Afshar JK,Thompson BG,etal.Increased cerebral blood flow but no reversal or prevention of vasospasm in response to L-arginine infusion after subarachnoid hemorrhage[J].J Neurosurg,2010,92(1):121-126.

[6]Christopher G,Harrod MS,Bernard G,etal.Prediction of cerebralvasospasm in patients presenting with aneurismal subarachnoid hemorrhage:a review[J].Neurosurg,2012,56(4):633-652.

[7]Nishizawa S,Chen D,Yokoyama T,etal.Endothelin-1 initiates the development of vasospasm after subarachnoid haemorrhage through protein kinase C activition,but does not contribute to prolonged vasospasm [J].Acta Neurochir (Wien),2011,142(12):1409-

1415.

[8]Kawanabe Y,Masaki T,Hashimoto N.Involvement of epidermal growth factor receptor-protein tyrosine kinasetrans activation in endothelin-1-induced vascular contraction [J].J Neurosurg,2013,100(6):1066-1071.

[9]Zimmermann M,Seifert V.Endothelin and subarachnoid hemorrhage:an overview [J].Neurosurgery,2010,43(4):869-876.

[10]Geithman GJ,Caudell DN,Cooper M,etal.Dopamine D recep tor mediated increase invascular and endothelial NOS activityam eliorates cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage in vitro[J].Neurocrit Care,2009,10(2):225-231.

[11]Pluta RM.Dysfunction of nitricoxide synthases as a cause and therapeutic target in delayed cerebral vasospasm after SAH[J].Acta Neurochir Suppl,2008,104(7):139-147.

[12]Tiemey TS,Clatterbuck RE,Lawson C,etal.Prevention and reversal of experimental posthemorrhagic vasospasm by the periadvential administration of nitricoxide from a controlled release polymer[J].Neurosurgery,2009,49(3):945-951.

[13]Kwan AL,Lin CL,Wu CS,etal.Delayed administration of the K+channel activator cromakalim attenuates cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage[J].Acta Neurochir (Wien),2012,142(2):193-197.

[14]Link TE,Murakami K,Miller M,etal.Oxyhemoglob induced expression of R type Ca2+channels in cerebral arteries[J].Stroke,2009,39(7):2122-2128.

[15]Kerr JF,Wyllie AH,Currie AR.Apoptosis:a basic biological phenoenon with wide ranging implications in tissue kinetics[J].Br J Cancer,2010,26(6):239-257.

[16]Stewart BW.Mechanisms of apoptosis:integration of genetic,biomedical,and cellular indications[J].J Natl Cancer Inst,2010,86(17):1286-1295.

[17]Wheeler DS,Dunsmore KE,Denenberg AG.Biological activity of Truncated C-termnus human heat shock protein 72[J].Immunol Lett,2011,135(1/2):173-179.

[18]Walsh MP.Vascular smooth muscle myosin light chain diphosphorylation:mechanism,function,and pathological implications[J].Iubmb Life,2011(11):987-1000.

[19]Kikkawa Y,Mastsuo S,Kameda K,etal.Mechanisms underlying potentiation of endothelin-1-induced myofilament Ca2+sensitization after subarachnoid hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab,2012(2):341-352．

[20]Bergh WM,Albrecht KW,Berkelbachvander Sprenkel JW,etal.Magnesium therapy after aneurysmal subarachnoid haemorrhage adose finding study for long term treatment [J].Acta Neurochir(Wien),2013,145(3):195-199.

[21]Ferrara N,Henzel WJ.Pituitaty follicular cells secrete a heparinbinding growth factor specific for vascular endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,161(2):851.

[22]Pozzati E,Giangaspero F,Marliani F,etal.Occult cerebrovascular malformations after irradiation[J].Neurosurgery,2006,39(4):677-682.

[23]Shweiki D,Itin A,Soffer D,etal.Vascular endothelial growth factor induced by hypoxiamay mediate hypoxia initiated angiogenesis[J].Nature,2012,359 (6398):843-845.

[24]Risau W.Role of ferrous iron chelator 2,2-dipyridyl in preventing delayed vasospasm in a primate modelof subarachnoid hemorr-hage[J].Nature,2007,386(5214):671-674.

[25]Hermann DM,Zechariah A.Implications of vascular endothelial growth factor for post ischemic neurovascular remodeling[J].J Cereb Blood Flow Metab,2009,29 (10):1620-1643.

[26]Berkman RA,Merrill MJ,Reinhold WC,etal.Expression of the vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor gene in central nerves system neoplasms[J].J Clin Invest,2013,91(21):153-159.

[27]Bates DO,Lodwick D,Williams B,etal.Vascular endothelial growth factor and microvascular permeability[J].Microcirculation,2009,6(11):83-96.

[28]Zhang ZG,Zhang L,Jiang Q,etal.VEGF enhances angiogenesis and promotes blood-brain barrier leakage in the ischemic b rain[J].J Cerebral Blood Flow Metab,2009,106(7):829-838.

[29]Lee KR,Colon GP,Betz AL,etal.Edema from intracerebralhemorrhage:the role of thrombin[J].J Neurosurg,2012,84:91-96.

[30]Zhang ZG,Zhang L,Tsang W,etal.Correlation of VEGF and angiopoietin expression with disruption of blood -brain barrier and angiogenesis after focal cerebral ischemia [J].J Cerebral Blood Flow Metab,2012,22(4):379-392.

Related Research Progress on the Mechanisms of Cerebral Vasospasm after Subarachnoid Hemorrhage

WANGHong-yu1，BIYun-ke2，LIUYao-hua2.(1.DepartmentofNeurosurgery，HegangPeople′sHospital，Hegang154100，China； 2.DepartmentofNeurosurgery，theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Abstract：Subarachnoid hemorrhage(SAH) is one of the most common cerebrovascular diseases.In recent years，as the development of medical technology, the risk of re-hemorrhage is very small after treatment and the survival of patients are improved greatly,however the incidence of cerebral vasospasm(CVS) after SAH is high. The prevention and treatment of CVS after SAH is a major task of neuro-surgeons. Oxyhemoglobin is considered to be the most important initiating factor of CVS after SAH, and vascular endothelial growth factor also plays a crucial role in CVS,both of which are hotspots of research about CVS factors in and out of China.

Key words:Subarachnoid hemorrhage; Cerebral vasospasm; Oxyhemoglobin; Vascular endothelial growth factor

收稿日期：2014-07-21修回日期：2014-11-07編輯：相丹峰

基金項目：國家自然科學基金(81172388)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.004

中圖分類號：R446.11

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1737-04