胰島素樣生長因子1在早產兒相關疾病中作用的研究進展

尹　路(綜述)，楊琍琦(審校)

(安徽醫科大學第二附屬醫院兒科，合肥 230601)

胰島素樣生長因子1在早產兒相關疾病中作用的研究進展

尹路△(綜述)，楊琍琦※(審校)

(安徽醫科大學第二附屬醫院兒科，合肥 230601)

摘要：胰島素樣生長因子1(IGF-1)是一種在分子結構上與胰島素類似的多肽激素，在促進人體生長發育、調解物質代謝方面發揮重要作用。近年研究發現，IGF-1能抑制神經元凋亡，減輕缺血缺氧對神經組織造成的損傷，在早產兒缺血缺氧性腦病中發揮保護作用；低血清IGF-1水平是早產兒視網膜病變發生的一個獨立危險因素，可作為預測指標和潛在治療靶點；血清IGF-1水平和早產兒支氣管肺發育不良呈負相關，而肺組織中的水平則和支氣管肺發育不良的嚴重程度呈正相關；IGF-1水平或可預測早產兒黃疸的類型及病理性黃疸的嚴重程度。

關鍵詞：胰島素樣生長因子；早產兒；缺血缺氧性腦病；視網膜病變；支氣管肺發育不良；黃疸

胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF)是一類在分子結構上與胰島素類似的堿性多肽，也是介導合成代謝的細胞因子。IGF具有生長激素樣效應，并與生長激素一起組成生長激素/胰島素樣生長因子軸,在促進人體生長發育、調節物質代謝等方面發揮重要作用。IGF包括IGF-1和IGF-2兩種。IGF-1也是一種多肽激素，主要由肝臟分泌并進入血液循環。胎兒體內的IGF-1主要由胎盤及羊水提供。研究表明，IGF-1對胎盤生長及胎兒發育有非常重要的作用[1]。IGF-1水平降低與胎兒宮內發育遲緩、低體質量兒有相關性[2]。胎兒出生后，其IGF-1主要來源于肝臟。而早產兒由于自身發育不成熟，尤其肝臟發育不成熟，不能產生足夠的IGF-1，以致其IGF-1水平低于足月兒。而早產兒中缺血缺氧性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)、視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、病理性黃疸等相關疾病的發生率卻高于足月兒。為加深了解IGF-1在上述早產兒相關疾病中的作用，現綜述研究進展如下。

1IGF-1在HIE中的保護作用

IGF-1在促進神經生長方面發揮重要作用，是出生后大腦發育所必需的生長調節因子。它在維持神經細胞生存、促進樹突生長、突觸形成和軸突髓鞘生成方面具有重要作用[3-4]。Hansen-Pupp等[5]研究表明，極早產兒血清IGF-1的水平與腦容量呈顯著相關性，IGF-1越低，腦容量越少，而腦容量與每日攝入的能量和蛋白質的量無明顯相關性。Hansen-Pupp 等[6]另一項研究認為，早產兒血循環中IGF-1的增加率可以降低2年后智力低下發育指數發生的風險，且這種關系部分取決于腦容量的多少。Wang等[7]報道在SD大鼠大腦中動脈被永久阻塞的動物模型中，腦微血管的內皮細胞分泌IGF-1明顯增加，同時IGF-1表達增加可以改善腦神經細胞的生存力。其他一些研究也同時顯示IGF-1具有保護作用,能抑制神經元凋亡，減輕多種病理因素(如缺氧缺血) 對神經組織造成的損傷,有助于神經細胞受損后功能的恢復[8-9]。雖然目前還沒有IGF-1治療HIE的臨床報道,但眾多的動物實驗已展示了其臨床應用的前景。Lin等[10]報道在新生小鼠腦缺血缺氧1 h后經鼻給予IGF-1可以減輕腦損傷，而應用低溫治療后給予經鼻IGF-1，其神經保護作用的有效時間窗明顯延長。吳葉娟等[11]報道，IGF-1可以減輕新生小鼠急性期缺血缺氧性腦損傷后腦水腫，減少神經細胞凋亡，并推測IGF-1的神經保護作用可能與小鼠各部位腦細胞線粒體膜電位降低、線粒體功能改善有關。

2IGF-1是ROP發生的預測指標和潛在治療靶點

ROP 是視網膜毛細血管異常發育造成的眼病，可有視網膜缺血，新生血管形成，增生性ROP，重者視網膜脫離致失明。目前研究ROP的發生與吸氧、低胎齡、低出生體質量、窒息、貧血、動脈導管未閉、顱內出血、支氣管肺發育不良、酸中毒、高膽紅素血癥等因素有關[12]。其中低胎齡、低出生體質量、吸氧為主要致病因素。而在ROP的發生機制中關于IGF-1的作用Fleck和McIntosh[13]認為早產兒中低血水平的IGF-1可延緩視網膜正常血管生長。而視網膜周圍無血管區的神經組織不受其影響而繼續生長并代謝活躍，需氧增加而供氧相對不足，誘導血管內皮生長因子產生，導致視網膜和玻璃體連接處異常細胞生長，排列、結構紊亂，并促進視網膜外的血管再生，逐步發生至視網膜3期病變。若3期病變繼續進展，牽拉分裂視網膜，最終導致失明。因此Stahl等[14]認為低血清IGF-1水平是ROP發生、發展的獨立危險因素之一。甚至其血清水平可以作為預測ROP發生的指標[15-16]。并有學者提出對于不正常的視網膜血管再生，IGF-1可能成為ROP治療干預措施中新的靶點[17-18]。Can等[19]發現在給32周前早產兒實施積極的腸外營養后，與傳統營養組相比在早期因為積極腸外營養而明顯升高的IGF-1可減少ROP的發生。Hellstrom等[12]提出針對ROP的早期預防措施為盡可能減少ROP的各項高危因素，包括給予最佳吸氧濃度；營養支持；恢復IGF-1和ω-3多重不飽和脂肪酸的正常血濃度；避免感染和炎癥等多重措施以促進正常神經血管的生長。研究人員發現，早產兒血清IGF-1水平與早產兒視網膜病變的嚴重程度相關，IGF-1水平與出生胎齡及出生體質量一樣是早產兒視網膜病變的重要危險因素，并指出增加IGF-1的子宮內濃度可能會通過促進正常視網膜血管的發育而預防ROP的發生。在ROP的晚期，隨著嬰兒器官和身體發育逐漸成熟，IGF-1水平上升可增強血管內皮生長因子刺激新生血管生成的作用，此時大量新生血管增殖加重了早產兒ROP的病情。也有報道不同意IGF-1與ROP相關。Yenice等[20]測定93例32周以下早產兒出生時臍帶血中的紅細胞生成素、IGF-1及血管內皮生長因子的水平，并研究與ROP發病的關系，結論僅有血清血管內皮生長因子和ROP有相關性，并有預測價值。但其研究的局限性在于只觀察了出生時的臍帶血，沒有研究出生后IGF-1的變化情況與ROP的關系。而Banjac和Bokan[21]研究認為，33周之前的ROP 1期的新生兒低血清水平IGF-1是其特征，而33周在ROP2期開始的時間點，其IGF-1水平與正常兒童無明顯不同。

3IGF-1與BPD的發生

BPD最先由Northway等[22]于1967年報道并命名，是發病率和病死率較高的一種慢性的呼吸系統疾病，在早產兒中常見，尤其是低體質量兒和因呼吸衰竭接受了機械通氣的患兒。美國每年新增1萬以上BPD病例[23]，國內10家醫院早產兒BPD發病率為1.26%[24]。Lofqvist 等[25]對108例平均胎齡在27.2周的早產兒進行研究，從出生后到胎齡36周每周檢測IGF-1的血清水平，結果發現并發BPD比不出現BPD的早產兒在出生后3~21 d，其血清中IGF-1的水平明顯偏低(16 μg/L比26 μg/L，P<0.001) ，結論極早產兒出生后幾周內的低血清IGF-1水平和其后發生的BPD明顯相關。然而有研究認為IGF-1在血循環中被認為是一種激素，而在局部器官被看作是一種細胞因子，血清中的IGF-1水平與器官組織中的水平是不相關的，特別在疾病發生時更是如此[26]。Capoluongo等[27]研究發現在BPD早產兒肺組織及支氣管肺泡灌洗液中的水平明顯升高，并由此推測肺上皮細胞液中的高IGF-1分子參與了BPD的發病機制。他認為局部器官中IGF-1的調節機制不同于血循環中的IGF-1，并提出肺上皮細胞液中的游離IGF-1與妊娠相關血漿蛋白A的比值能作為早產兒肺損傷的標志物。以上研究提示早產兒出生后血清IGF-1水平與BPD的發生呈負相關，而肺組織中的水平則可能和BPD的嚴重程度呈正相關。

4IGF-1與病理性黃疸的預后

新生兒黃疸是指新生兒時期，由于膽紅素代謝異常引起血中膽紅素水平升高而出現于皮膚、黏膜及鞏膜黃疸為特征的病癥，分生理性和病理性黃疸。生理性黃疸消褪很快，且不留后遺癥。而病理性黃疸則可引起全身臟器損害。我國約80%的早產兒出現病理性黃疸[28]，高膽紅素血癥早產兒由于各系統發育不成熟，黃疸所致危險性更高，可引起呼吸暫停，甚至有膽紅素性神經損害。最近研究表明血清IGF-1水平與肝臟疾病及肝臟指標密切相關，能反映肝功能狀態[29]，并能反映肝硬化程度[30]。而在膽管閉鎖的兒童中血清IGF-1水平明顯降低[31]。手術成功后的患兒的血清IGF-1 顯著高于不成功病例[32]。但是對于IGF-1與新生兒病理性黃疸的關系研究報道不多。Skalkidou等[33]對331例新生足月兒進行觀察，發現血清IGF-1水平與血膽紅素水平呈負相關。劉芳和余唯琪[34]通過檢測 64例高膽紅素血癥早產兒和 20 例非高膽紅素血癥早產兒血清 IGF-1、神經元烯醇化酶水平及血清總膽紅素水平，顯示高膽紅素血癥早產兒IGF-1水平顯著降低，神經元烯醇化酶則隨膽紅素水平升高而升高。對高膽早產兒干預后發現隨著早產兒血清膽紅素、神經元烯醇化酶水平降低，血清 IGF-1 水平則顯著升高。結論為IGF-1 與高膽紅素早產兒的預后密切相關，可作為判斷高膽紅素早產兒是否存在腦損傷的生化指標之一。何偉彬等[35]也報道膽紅素腦病患兒血清IGF-1水平顯著降低可能與腦損傷密切相關，檢測血清IGF-1水平對判斷膽紅素腦病患兒腦損傷具有臨床參考價值。因此IGF-1水平可能對預測黃疸的類型及其導致的腦損傷嚴重程度有所幫助。

5小結

目前已證實IGF-1和HIE、BPD、ROP、病理性黃疸這4種早產兒高發的疾病存在相關性。不僅早期低血清水平的IGF-1對預測疾病的發生有價值，同時動物實驗也證明其有防治腦損傷、促進視網膜正常血管生長的作用。有學者已嘗試將IGF-1應用于臨床以了解其藥代動力學和評價安全性。Ley等[36]報道將重組IGF-1和重組胰島素生長因子結合蛋白3持續輸注給5例早產兒，可有效提高血中IGF-1和胰島素生長樣因子結合蛋白-3的水平，其短期的安全性被初步證明。然而Capoluongo等[27]卻認為IGF-1僅作為反映生長發育的指標，其僅反映了胎兒的成熟度，與胎兒頭徑、胎齡及胎兒體質量等指標類似。而胎兒的成熟度越低，其疾病的發生率越高，因此IGF-1和上述疾病有相關性并不為奇。IGF-1在ROP后期可能反而加重異常視網膜血管生長，其也被觀察到在BPD胎兒肺部水平高于血清水平，且這一升高反而加重肺部炎癥反應和纖維化。這些研究表明，作為既是激素又是細胞因子的IGF-1，在早產兒不同疾病時期和不同器官，其調節機制和作用不盡相同。因此IGF-1作為干預措施在早產兒相關疾病中的作用仍有待進一步研究。

參考文獻

[1]Mayama R,Izawa T,Sakai K,etal.Improvement of insulin sensitivity promotes extravillous trophoblast cell migration stimulated by insulin-like growth factor-I[J].Endocr J,2013,60(3):359-368.

[2]Pfaffle R,Kiess W,Klammt J.Downstream insulin-like growth factor[J].Endocr Dev,2012,23:42-51.

[3]Perez-Martin M,Cifuentes M,Grondona JM,etal.IGF-I stimulates neurogenesis in the hypothalamus of adult rats[J].Eur J Neurosci,2010,31(9):1533-1548.

[4]Shcheglovitov A,Shcheglovitova O,Yazawa M,etal.SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients[J].Nature,2013,503(7475):267-271.

[5]Hansen-Pupp I,Hovel H,Hellstrom A,etal.Postnatal decrease in circulating insulin-like growth factor-I and low brain volumes in very preterm infants[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(4):1129-1135.

[6]Hansen-Pupp I,Hovel H,Lofqvist C,etal.Circulatory insulin-like growth factor-I and brain volumes in relation to neurodevelopmental outcome in very preterm infants[J].Pediatr Res,2013,74(5):564-569.

[7]Wang J,Tang Y,Zhang W,etal.Insulin-like growth factor-1 secreted by brain microvascular endothelial cells attenuates neuron injury upon ischemia[J].FEBS J,2013,280(15):3658-3668.

[8]劉偉,李文斌,陳治軍,等.胰島素樣生長因子-1對新生大鼠神經細胞氧化損傷保護作用的研究[J].中國當代兒科雜志,2014,16(2)：203-207.

[9]Briones TL,Woods J,Wadowska M.Involvement of insulin-like growth factor-1 in chemotherapy-related cognitive impairment[J].Behav Brain Res,2015，279：112-122.

[10]Lin S,Rhodes PG,Cai Z.Whole body hypothermia broadens the therapeutic window of intranasally administered IGF-1 in a neonatal rat model of cerebral hypoxia-ischemia[J].Brain Res,2011,1385:246-256.

[11]吳葉娟,步仰高,王楊,等.IGF-1對缺氧缺血性腦損傷新生小鼠腦細胞線粒體膜電位的影響[J].安徽醫科大學學報,2013,48(9):1001-1004.

[12]Hellstrom A,Smith LE,Dammann O.Retinopathy of prematurity[J].Lancet,2013,382(9902):1445-1457.

[13]Fleck BW,McIntosh N.Pathogenesis of retinopathy of prematurity and possible preventive strategies[J].Early Hum Dev,2008,84(2):83-88.

[14]Stahl A,Lagreze WA,Agostini HT.Pathogenesis of retinopathy of prematurity[J].Ophthalmologe,2012,109(12):1174-1181.

[15]Perez-Munuzuri A,Fernandez-Lorenzo JR,Couce-Pico ML,etal.Serum levels of IGF-1 are a useful predictor of retinopathy of prematurity[J].Acta Paediatr,2010,99(4):519-525.

[16]Chemtob S.A convenient alternative approach to screen for retinopathy of prematurity[J].Acta Paediatr,2010,99(4):494-496.

[17]Stahl A,Agostini H,Jandeck C,etal.Pharmacological treatment for retinopathy of prematurity[J].Ophthalmologe,2011,108(8):777-787.

[18]Raghuveer TS,Bloom BT.A paradigm shift in the prevention of retinopathy of prematurity[J].Neonatology,2011,100(2):116-129.

[19]Can E,Bulbul A,Uslu S,etal.Early Aggressive Parenteral Nutrition Induced High Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP3) Levels Can Prevent Risk of Retinopathy of Prematurity[J].Iran J Pediatr,2013,23(4):403-410.

[20]Yenice O,Cerman E,Ashour A,etal.Serum erythropoietin,insulin-like growth factor 1,and vascular endothelial growth factor in etiopathogenesis of retinopathy of prematurity[J].Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina,2013,44(6):549-554.

[21]Banjac L,Bokan V.Retinopathy of prematurity and serum level of insulin-like growth factor-1[J].Acta Clin Croat,2012,51(2):209-213.

[22]Northway WJ,Rosan RC,Porter DY.Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease.Bronchopulmonary dysplasia[J].N Engl J Med,1967,276(7):357-368.

[23]Lavoie PM,Dube MP.Genetics of bronchopulmonary dysplasia in the age of genomics[J].Curr Opin Pediatr,2010,22(2):134-138.

[24]早產兒支氣管肺發育不良調查協作組.早產兒支氣管肺發育不良發生率及高危因素的多中心回顧調查分析[J].中華兒科雜志,2011,49(9):655-662.

[25]Lofqvist C,Hellgren G,Niklasson A,etal.Low postnatal serum IGF-I levels are associated with bronchopulmonary dysplasia (BPD)[J].Acta Paediatr,2012,101(12):1211-1216.

[26]Modanlou H D,Gharraee Z,Hasan J,etal.Ontogeny of VEGF,IGF-Ⅰ,and GH in neonatal rat serum,vitreous fluid,and retina from birth to weaning[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2006,47(2):738-744.

[27]Capoluongo E,Ameglio F,Zuppi C.Insulin-like growth factor-I and complications of prematurity:a focus on bronchopulmonary dysplasia[J].Clin Chem Lab Med,2008,46(8):1061-1066.

[28]劉俐.我國新生兒黃疸診治現狀和面臨的挑戰[J].中國新生兒科雜志,2009,24(4):198-202.

[29]Ronsoni MF,Lazzarotto C,Fayad L,etal.IGF-I and IGFBP-3 serum levels in patients hospitalized for complications of liver cirrhosis[J].Ann Hepatol,2013,12(3):456-463.

[30]Khoshnood A,Nasiri TM,Faravash MJ,etal.A survey of correlation between insulin-like growth factor-I (igf-I) levels and severity of liver cirrhosis[J].Hepat Mon,2013,13(2):e6181.

[31]Dehghani SM,Karamifar H,Hamzavi SS,etal.Serum insulinlike growth factor-1 and its binding protein-3 levels in children with cirrhosis waiting for a liver transplant[J].Exp Clin Transplant,2012,10(3):252-257.

[32]Phavichitr N,Theamboonlers A,Poovorawan Y.Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in children with postoperative biliary atresia:a cross-sectional study[J].Asian Pac J Allergy Immunol,2008,26(1):57-61.

[33]Skalkidou A,Petridou E,Papathoma E,etal.Determinants and consequences of major insulin-like growth factor components among full-term healthy neonates[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2003,12(9):860-865.

[34]劉芳,余唯琪.高膽紅素血癥早產兒血清胰島素樣生長因子-1水平的變化及其臨床意義[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(2):110-115.

[35]何偉彬,楊輝,戴怡蘅.膽紅素腦病新生兒血胰島素樣生長因子-1水平的變化及意義[J].臨床和實驗醫學雜志,2013,12(24):2011-2013.

[36]Ley D,Hansen-Pupp I,Niklasson A,etal.Longitudinal infusion of a complex of insulin-like growth factor-I and IGF-binding protein-3 in five preterm infants:pharmacokinetics and short-term safety[J].Pediatr Res,2013,73(1):68-74.

Research Progress in the Effects of Insulin-like Growth Factor-1 Related to Premature Infant Diseases

YINLu，YANGLi-qi. (DepartmentofPediatrics,theSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230601，China)

Abstract:Insulin-like growth factor-1(IGF-1) is a polypeptide hormone that has similar molecule structure as insulin.It has an important role in promoting human growth and mediating metabolism.Recent studies have found that it can inhibit neuronal apoptosis, reduce the damage caused by ischemia and hypoxia on nerve tissue and demonstrates a protective effect in prematures with hypoxic ischemic encephalopathy. The low serum level of IGF-1 is an independent risk factor and it can be a predictor and potential therapeutic target in retinopathy of prematurity.The serum concentration of IGF-1 is negatively correlated with the incidence of bronchopulmonary dysplasia, while the concentration of IGF-1 in lung tissue has a positive correlation with the severity of bronchopulmonary dysplasia.IGF-1 serum levels might be used to predict the type of jaundice and severity of pathological jaundice in premature infants.

Key words:Insulin-like growth factors; Infant, premature; Hypoxic ischemic encephalopathy; Retinopathy; Bronchopulmonary dysplasia; Jaundice

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-10-16編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.014

中圖分類號：R725.8

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1765-04