胰腺癌輔助治療研究進展

付朋超(綜述)，張雨潔(審校)

(1.新疆醫科大學研究生院，烏魯木齊 830054； 2.新疆醫科大學第五附屬醫院放化療科，烏魯木齊 830054)

胰腺癌輔助治療研究進展

付朋超1△(綜述)，張雨潔2※(審校)

(1.新疆醫科大學研究生院，烏魯木齊 830054； 2.新疆醫科大學第五附屬醫院放化療科，烏魯木齊 830054)

摘要：胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，進展迅速，預后極差。胰腺癌的傳統單一治療方法(如手術、放療、化療)因早期診斷率低、缺乏敏感性等限制性因素已達到治療的瓶頸。近年來，胰腺癌的輔助治療主要包括有大量數據支持的系統性全身治療和少量數據支持的放化療聯合等。目前的研究焦點多集中于論證吉西他濱的基礎上添加輔助藥物(細胞毒性藥或者靶向藥物)的效果以及放化療聯合治療是否能提高總生存率和怎樣合理運用生物治療。該文就胰腺癌輔助治療的研究進展予以綜述。

關鍵詞：胰腺癌；輔助治療；吉西他濱；靶向治療；生物免疫治療

therapy

胰腺癌在消化系統的惡性腫瘤中是較常見的，其發病率在目前國內外的統計中均提示升高；因胰腺本身解剖位置及胰腺癌缺乏典型癥狀，故早期診斷率極低；而對于極少數(10%左右)可手術切除的胰腺癌患者，5年復發率高達80%~90%，生存率只有15%~20%[1]。胰腺的血供及淋巴豐富，因此胰腺癌極易早期在抗腫瘤治療的同時出現轉移；這種特性使胰腺癌惡性程度極高，致死性強，超過90%的患者在確診后1年內死亡；2013年西方國家胰腺癌的病死率在實體瘤中已經居于第4位[2]，這些都提示綜合輔助治療仍是胰腺癌所必需的。現根據部分目前Ⅲ期臨床試驗的發展狀況及回顧性的數據分析探討胰腺癌的輔助治療及未來可能的發展方向。

1胰腺癌的化療

Charite Onkologie的研究者開展了CONKO-001前瞻性研究，對比胰腺癌切除術后單藥吉西他濱組與對照組的無病生存期及5年生存率，368例患者依據切緣、T分期以及淋巴結轉移情況隨機分配，結果吉西他濱組2倍于對照組的無病生存期，試驗組與對照組5年生存率分別為21%和9%，而且無論何種T分期及淋巴結轉移與否均顯示吉西他濱組受益[3]。這項研究為支持吉西他濱作為胰腺癌輔助化療用藥提供了一級證據。同時，歐洲胰腺癌研究組設計了試驗3(ESPAC-3)，這項試驗聯合17個國家，征集了1088例患者，花費8年時間完成；結果顯示，吉西他濱組與5-氟尿嘧啶/亞葉酸組相比中位生存時間差異無統計學意義，但其化療毒性則遠小于5-氟尿嘧啶/亞葉酸組，這更穩固了吉西他濱在胰腺癌治療中的地位，因此后續的研究多以吉西他濱作為標準對照[4]。一項關于FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶/亞葉酸、伊立替康、奧沙利鉑)與吉西他濱對比的隨機化Ⅲ期臨床試驗結果提示，無進展生存期：6.4個月比3.3個月；總生存期：11.1個月比6.8個月，FOLFIRINOX組明顯優于吉西他濱組[5]。這項研究提供了胰腺癌治療的另一種可行方案。因此，近年來很多研究者開展此方案的臨床觀察或者回顧性研究，主要針對其有效率及毒性反應，結果證實FOLFIRINOX方案僅對一般狀況較好的極少部分患者有益[6]。對于胰腺癌的化療，無論是吉西他濱還是5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣都提供了一個治療的標準，進一步有效的化療藥物聯合有待開發。而化療聯合放療、生物治療等可能會有更廣闊的前景。

2胰腺癌的放療

因為胰腺癌的解剖特點，毗鄰臟器對放療耐受性低，且胰腺癌對放療敏感性差，因此單純放療效果欠佳。近年來放療技術突飛猛進，已開發了三維適形放療、調強適形放療等技術，明顯提高了放療精確度，減輕了周圍正常組織放射損傷[7]。有部分研究提示，放療能提高中晚期不可切除胰腺癌患者的局控率[8]。根據胰腺癌的特點，單一的放療難以有重大突破，而作為綜合輔助治療中降低局部復發率則有較好作用。

3胰腺癌的放化療聯合治療

對于胰腺癌輔助性放化療最早源于1985年胃腸腫瘤研究組織發表的研究，該研究將納入的49例胰腺癌切除術后患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組為術后給予5-氟尿嘧啶聯合放射治療(50 Gy)，之后以5-氟尿嘧啶維持治療2年或者到腫瘤復發，對照組無特殊處理；研究結果顯示，試驗組中位生存期20個月，比對照組的11個月高出近1倍[9]。有學者評價該研究病例數太少，且試驗組的最終獲益不一定來源于放化療聯合治療[10]；但該研究引起了對術后患者放化療聯合等輔助性治療的重視。歐洲癌癥研究與治療組織在1999年也開展了一次大型Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，術后放化療聯合治療中位生存期25個月，與對照組(19個月)相比差異無統計學意義[11]。其療效并不明顯，因此并不推薦其作為胰腺癌術后標準的輔助治療方案。2004年，歐洲胰腺癌研究組進行了Ⅲ期臨床試驗，但該試驗設計較復雜，統計數據分析多數存在缺陷，因此報道至今仍存在廣泛爭議與質疑；其結論是：①術后化療有較好效果，提高了2年生存率；②術后放化療聯合并沒有提高生存率，反而危害性較大[12]。隨著研究的深入以及對腫瘤生物學的進一步認識，放化療及系統性治療的時機逐漸作為突破點，多項隨機試驗研究表明，對于局部晚期胰腺癌患者經系統治療后給予適當的放化療能提高生存率[13-14]。鑒于此，腫瘤協作組(GERCOR)綜合GERCORⅡ和GERCORⅢ研究的回顧性分析，評價了在經系統治療穩定后的胰腺癌患者，再聯合放化療與單純化療對照，結果提示放化療聯合組的生存期并不優于單純化療組[15]。近期Van Laethem等[16]設計了隨機Ⅱ期試驗，78例胰頭癌患者隨機分為吉西他濱組和吉西他濱聯合放療組，觀察能否完成計劃的治療以及出現四級毒性的概率；結果顯示，單藥組及放化療聯合組的四級毒性出現率及局部復發率分別為0%、4.4%、31%和15%。該研究結果支持放化療聯合治療作為輔助治療的一種方法能提高局控率這一觀點。此外，Merchant等[17]收集了299例胰腺癌術后接受放化療治療的患者以及374例僅行手術治療的胰腺癌患者資料，綜合分析提示，輔助性放化療在淋巴結陽性的患者中能明顯提高生存率，而對于淋巴結陰性者則無差別，切緣陽性和陰性則不受影響。綜上所述，放化療聯合治療胰腺癌，局控率高是明顯的優勢；也有多項研究提倡新輔助放化療，即在術前給予適當放化療治療增加手術切除率的同時提高受益[18]。但放化療在提高局控率的同時能否對總體生存率有益仍有待大宗的Ⅲ期臨床試驗證實。

4胰腺癌的靶向藥物治療

近年來隨著對腫瘤生物學認識的深入以及分子生物學的發展，針對腫瘤發生、發展中的各個環節設置靶點，近期的熱點在分子靶向治療。其中厄洛替尼、吉非替尼是效果較肯定的酪氨酸激酶抑制劑。加拿大國家癌癥研究院研究設計了一項關于局部晚期和轉移性胰腺癌患者的Ⅲ期臨床隨機對照研究，分為厄洛替尼+吉西他濱組和厄洛替尼+安慰劑組，結果顯示，吉西他濱組1年生存率提高近40%，差異有統計學意義；同時，該研究結果提示，厄洛替尼對野生型基因患者無效[19]。因此，美國食品藥物管理局批準吉西他濱聯合厄洛替尼作為局部晚期和轉移性胰腺癌患者一線治療方案[20]。美國外科學會腫瘤學組對早期胰腺癌患者應用厄洛替尼進行了評價，該項非隨機Ⅱ期臨床試驗支持可切除胰腺癌患者術前輔助治療；貝伐單抗為表皮生長因子受體基因的單克隆抗體，西妥昔單抗為表皮生長因子受體拮抗劑，該兩種靶向藥物是經過大宗臨床試驗驗證過的有效藥物[16]。但有Ⅲ期臨床試驗證明，貝伐單抗和西妥昔單抗分別聯合吉西他濱并不能提高局部晚期和轉移性胰腺癌患者的生存率[21-22]。對于靶向藥物的研究目前仍相當局限，相信隨著相關的各種邊緣學科不斷發展，還會有更廣闊的研究空間。

5胰腺癌的生物免疫治療

免疫系統在腫瘤發生、發展及可能的治療角度有過很多研究，大多數治療性研究都集中在輔助性設計以及腫瘤疫苗上[23-25]。k-ras基因突變在胰腺癌患者中幾乎是普遍存在的，其在腫瘤的發生、維持、進展中扮演很重要的角色，也因此是一個很突出的治療靶點。一項由挪威研究者納入21例患者參與的Ⅰ~Ⅱ期的試驗研究，用一段與K-ras蛋白相似的單肽疫苗作為輔助治療，結果85%的患者針對該肽鏈產生了免疫應答；其中位生存期為28個月，5年和10年生存率分別為29%和20%；其中3例患者獲得了針對突變的K-ras特異性T細胞免疫應答[26]。美國一個癌癥醫療中心再次用與患者腫瘤突變K-ras相似的單價疫苗治療24例胰腺癌術后患者，同時以粒細胞巨噬細胞刺激因子作為免疫輔助用藥；結果顯示，患者的耐受性很好，但由于疫苗的免疫原性太低只有1例患者對K-ras突變產生遲發型免疫應答[27]。GV1001是一種人工合成的端粒酶肽疫苗，與端粒酶催化亞單位相關，早期研究應用GV1001聯合粒細胞巨噬細胞刺激因子處理48例晚期胰腺癌患者，驗證該方法可行性及免疫原性；結果顯示，產生免疫應答者結果明顯優于未產生免疫應答者[28]。然而，一項針對365例患者的隨機化Ⅲ期臨床試驗，分為GV1001組與吉西他濱組，因GV1001組過低的無進展生存結果而提前結束[29]。而針對腫瘤無限制增殖特性的研究也有待進一步評估。GVAX是由轉基因技術產生的可分泌粒-巨細胞集落刺激因子的腫瘤細胞，可使患者產生特異性抗腫瘤免疫反應。GVAX研究的首次報道者通過對14例接受過傳統輔助治療患者的實驗顯示該方法可行，其中3例患者產生特異性及遲發型免疫應答，并獲得10年生存期；接著，同一批研究者作了一個相似的臨床Ⅱ期研究，選取60例患者同上處理，其安全性及可行性均得到進一步認可，可惜的是，同時期的患者作為非隨機對照研究組提示生存期差異無統計學意義[30]。

近年來有一項療效評價較高的生物免疫療法，即過繼性細胞免疫治療，該方法通過采集患者自體免疫細胞經體外培養、擴增并給予腫瘤免疫原性刺激處理后，分批回輸到患者體內使其發揮特異性抗腫瘤作用的治療方法；細胞因子誘導的殺傷細胞、淋巴細胞誘導的殺傷細胞等是目前常用的過繼性免疫細胞，多項研究提示，目前療效較高的為樹突狀細胞聯合細胞因子誘導的殺傷細胞治療[31-33]。還有一種是利用異種器官移植超急性免疫排斥反應理念的“超急性胰腺免疫療法”，該療法是在胰腺癌腫瘤細胞內植入大鼠基因，使其在患者體內產生外來蛋白引起針對胰腺腫瘤的超急性免疫反應，早期試驗證明了其可行性[34]，但有待進一步研究評價。

6小結

過去的十幾年中，胰腺癌的輔助治療已作為可接受的推薦。而在輔助治療設計中，第二種甚至第三種細胞毒性藥物或生物制劑聯合吉西他濱怎樣使患者更大受益，是尚需解決的問題。但毫無疑問，胰腺癌治療的未來走向仍是聯合治療。每個患者的個體生物學特性不同，導致患者治療失敗的模式不同，因此只有對個體腫瘤生物學特性有更深入的了解，對胰腺癌的輔助治療才會有更精準的選擇、更合理的搭配。

參考文獻

[1]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics，2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1):11-30.

[2]American cancer society.Cancer Fact & Figures[C].Atlanta:American Cancer Society,2013.

[3]Neuhaus P,Riess H,Post S,etal.CONKO-001:Final results of the randomized,prospective,multicenter phase Ⅲ trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC) [J].J Clin Oncol,2008,26(3):4504.

[4]Valle JW,Palmer D,Jackson R,etal.Optimal duration and timing of adjuvant chemotherapy after definitive surgery for ductal adenocarcinoma of the pancreas:ongoing lessons from the ESPAC-3 study[J].J Clin Oncol,2014,32(6):504-512.

[5]Conroy T,Desseigne F,Ychou M,etal.FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J].N Engl J Med,2011,364(19):1817-1825.

[6]Peddi PF,Lubner S,Mcwilliams R,etal.Multi-institutional experience with FOLFIRINOX in pancreatic adenocarcinoma[J].JOP,2012,13(5):497-501.

[7]Abelson JA,Murphy JD,Minn AY,etal.Intensity-modulated radiotherapy for pancreatic adenocarcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(4):595-601.

[8]Jingu K,Tanabe T,Nemoto K,etal.Intraoperative radiotherapy for pancreatic cancer:30-year experience in a single institution in Japan[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83(4):507-511.

[9]Kalser MH,Ellenberg SS.Pancreatic cancer.Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection[J].Arch Surg,1985,120(8):899-903.

[10]Paulson AS,Tran Cao HS,Tempero MA,etal.Therapeutic advances in pancreatic cancer[J].Gastroenterology,2013,144(6):1316-1326.

[11]Klinkenbijl JH,Jeekel J,Sahmoud T,etal.Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region:phase Ⅲ trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group[J].Ann Surg,1999,230(6)：776-782.

[12]Oettle H,Post S,Neuhaus P,etal.Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer:a randomized controlled trial[J].JAMA,2007,297(3):267-277.

[13]Shinchi H,Maemura K,Mataki Y,etal.A phase Ⅱ study of oral S-1 with concurrent radiotherapy followed by chemotherapy with S-1 alone for locally advanced pancreatic cancer[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2012,19(2):152-158.

[14]Cardenes HR,Moore AM,Johnson CS,etal.A phase Ⅱ study of gemcitabine in combination with radiation therapy in patient with localized,unresectable,pancreatic cancer:a Hoosier Oncology Group study[J].Am J Clin Oncol,2011,34(5):460-465.

[15]Rousseau B,Chibaudel B,Bachet JB,etal.Stage Ⅱ and stage Ⅲ colon cancer:treatment advances and future directions[J].Cancer J,2010,16(3):202-209.

[16]Van Laethem JL,Hammel P,Mornex F,etal.Adjuvant gemcitabine alone versus gemcitabine-based chemoradiotherapy after curative resection for pancreatic cancer:a randomized EORTC-40013-22012/FFCD-9203/GERCOR phase Ⅱ study[J].J Clin Oncol,2010,28(29):4450-4456.

[17]Merchant NB,Rymer J,Koehler EA,etal.Adjuvant chemoradiation therapy for pancreatic adenocarcinoma:who really benefits?[J].J Am Coll Surg,2009,208(5):829-841.

[18]Chua TC,Saxena A.Preoperative chemoradiation followed by surgical resection for resectable pancreatic cancer:a review of current results[J].Surg Oncol,2011,20(4):161-168.

[19]Moore MJ,Goldstein D,Hamm J,etal.Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer:a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group[J].J Clin Oncol,2007,25(15):1960-1966.

[20]Burris HA,Moore MJ,Andersen J,etal.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial[J].J Clin Oncol,1997,15(6):2403-2413.

[21]Kindler HL,Niedzwiecki D,Hollis D,etal.Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer:phase Ⅲ trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303)[J].J Clin Oncol,2010,28(22):3617-3622.

[22]Philip PA,Benedetti J,Corless CL,etal.Phase Ⅲ study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma:Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205[J].J Clin Oncol,2010,28(22):3605-3610.

[23]Agaugue S,Carosella ED,Rouas-Freiss N.Role of HLA-G in tumor escape through expansion of myeloid-derived suppressor cells and cytokinic balance in favor of TH2 versus TH1/TH17[J].Blood,2011,117(26):7021-7031.

[24]Brahmer JR.Harnessing the immune system for the treatment of non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(8):1021-

1028.

[25]Chen G,Emens LA.Chemoimmunotherapy:reengineering tumor immunity[J].Cancer Immunol Immunother,2013,62(2):203-216.

[26]Weden S,Klemp M,Gladhaug IP,etal.Long-term follow-up of patients with resected pancreatic cancer following vaccination against mutant K-ras[J].Int J Cancer,2011,128(5):1120-1128.

[27]Abou-Alfa GK,Chapman PB,Feilchenfeldt J,etal.Targeting mutated K-ras in pancreatic adenocarcinoma using an adjuvant vaccine[J].Am J Clin Oncol,2011,34(3):321-325.

[28]Shaw VE,Naisbitt DJ,Costello E,etal.Current status of GV1001 and other telomerase vaccination strategies in the treatment of cancer[J].Expert Rev Vaccines,2010,9(9):1007-1016.

[29]Middleton G,Ghaneh P,Costello E,etal.New treatment options for advanced pancreatic cancer[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2008,2(5):673-696.

[30]Geary SM,Salem AK.Prostate cancer vaccines:Update on clinical development[J].Oncoimmunology,2013,2(5):e24523.

[31]Sangiolo D.Cytokine induced killer cells as promising immuno-therapy for solid tumors[J].J Cancer,2011,2:363-368.

[32]趙和泰,李丁.DC-CIK細胞治療中晚期惡性腫瘤的臨床療效分析[J].腫瘤藥學,2012,2(1):54-56.

[33]Cui Y,Yang X,Zhu W,etal.Immune response,clinical outcome and safety of dendritic cell vaccine in combination with cytokine induced killer cell therapy in cancer patients[J].Oncol Lett,2013,6(2):537-541.

[34]Riedmann EM.Update on NewLink′s HyperAcute cancer immunotherapy products[J].Hum Vaccin Immunother,2012,8(7):847.

Advancement in the Adjuvant Therapy of Pancreatic Cancer

FUPeng-chao1,ZHANGYu-jie2.(1.GraduateSchoolofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China； 2.DepartmentofRadiotherapyandChemotherapy,XinjiangMedicalUniversityFifthAffiliatedHospital,Urumqi830054,China)

Abstract:Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors,with rapid progress and poor prognosis.The traditional single treatments of pancreatic cancer-surgery,radiotherapy,chemotherapy have reached to the bottleneck,because the early diagnosis rate is low and lack of sensitivity.In recent years,adjuvant therapy for pancreas adenocarcinoma includes systemic therapy based on high level evidence and combined chemoradiotherapy based on less robust data.Current research focuses include the addition of a second agent,either cytotoxic or targeted agent,to gemcitabine and whether the utilization of combined chemoradiotherapy improves overall survival and the reasonable use of immuno-biological therapy.Here is to make a review of the research progress in the adjuvant therapy for pancreatic cancer.

Key words：Pancreatic cancer; Adjuvant therapy; Gemcitabine; Targeted therapy; Immuno-biological

收稿日期：2014-07-09修回日期：2014-10-25編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.019

中圖分類號：R735

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1780-04