糖尿病與結腸癌關系的研究進展

邱俊霖，鐘宇華，梁華晟(綜述)，曾云先(審校)

(廣西醫科大學第九附屬醫院內分泌代謝科 北海市內分泌研究所，廣西 北海 536000)

糖尿病與結腸癌關系的研究進展

邱俊霖△，鐘宇華※，梁華晟(綜述)，曾云先(審校)

(廣西醫科大學第九附屬醫院內分泌代謝科 北海市內分泌研究所，廣西 北海 536000)

摘要：糖尿病與結腸癌的關系被越來越多的研究所證實。糖尿病患者容易引起結腸癌，且其治療效果和預后比單純結腸癌差。為了預防和治療糖尿病合并結腸癌，很多研究關注糖尿病與結腸癌的關系。一些研究認為，胰島素及胰島素樣生長因子1、晚期糖基化產物受體及其配體是重要的機制。在細胞、動物、人體標本的研究中，越來越多的證據支持這些因素與糖尿病及結腸癌的關聯有關。該文就糖尿病與結腸癌關系的研究進展予以綜述。

關鍵詞:糖尿病；結腸癌；胰島素樣生長因子；晚期糖基化產物受體

隨著經濟的迅速發展，生活方式的變化越來越大，糖尿病與結腸癌的發病率日益升高；而中心性肥胖、高體質指數、缺乏體力活動、飲食中精碳水化合物而纖維素低等糖尿病與結腸癌共同的危險因素促使人們越來越關注糖尿病與結腸癌的聯系。大量研究證明兩者之間存在某種聯系，但對其發病機制一直未有定論。隨著對糖尿病與結腸癌關系了解的加深，人們想通過減弱高體質指數及運動來預防結腸癌，部分研究還提出在糖尿病患者中行胃鏡檢查來早期診斷結腸癌[1]。二甲雙胍被證明不僅降糖，還可以影響結腸癌的預后[2]。這些研究對預防和治療糖尿病合并結腸癌有重要意義。現就糖尿病與結腸癌關系的研究進展預予以綜述。

1糖尿病與結腸癌的關聯

Yang等[3]對糖尿病和結腸癌作相關性研究，發現2型糖尿病與結腸癌在人群總體相關的比值比(odds ratio,OR)為1.45(95%CI1.25~1.70)，男性OR=1.46(95%CI1.19~1.79),女性OR=1.37(95%CI1.09~1.72)，提示糖尿病與結腸癌的相關性在男性中稍明顯。Larsson等[4]和邵琦等[5]的研究結論共同支持糖尿病患者發生結直腸癌的危險性比非糖尿病患者大，但前者的研究顯示，男性糖尿病患者患病風險與女性糖尿病患者沒有區別，而后者的研究顯示，男性糖尿病患者患病風險高于女性糖尿病患者。另外，很多研究都沒有將1型糖尿病和2型糖尿病區分開來，除了1型糖尿病發病率較少外，也缺乏2型糖尿病和結腸癌共同的危險因素(如高體質量、活動少)，瑞士的一份研究則顯示1型糖尿病沒有增加結腸癌的風險[6]。在糖尿病病程與結腸癌發生危險性上,國內與國外的研究存在一定差異。國外的Flood等[7]研究認為，糖尿病病程4~8年的患者，結直腸癌發生的危險性最高。而國內的騰家安等[8]研究發現，10~20年的2型糖尿病患者的危險性最高，>20年的2型糖尿病患者的危險性未見增加。而最近的研究顯示，糖尿病早期也可能影響結直腸癌的發生，Cha等[9]和Siddiqui等[10]的研究分別從糖耐量異常與糖化血紅蛋白角度研究,認為兩者與結直腸癌的發生有關。除了病程及血糖外，腹部感染和抗生素使用也可以增加糖尿病患者患結腸癌的風險[11]。糖尿病不僅影響結腸癌的發生，還影響結腸癌的治療和預后，2型糖尿病合并結腸癌患者的病死率高于單純的結腸癌患者，特別是有較高死于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的概率[12]。Meyerhardt等[13]的研究顯示，結腸癌合并糖尿病的患者與無糖尿病者相比，其結腸癌的治愈率更低(48%比59%),總體生存率更低(57%比66%),復發率較高(44%比36%)，結腸癌合并糖尿病組的平均生存時間比對照組少5.3年。薈萃分析顯示，糖尿病增加了結腸癌手術后的并發癥及術后復發率，也增加了短期和長期的病死率[14]。血糖控制差的糖尿病合并結腸癌患者的5年生存率低于血糖控制好的糖尿病合并結腸癌患者及單純結腸癌患者[15]。一份來自韓國的研究還顯示，糖尿病對結腸癌的生存結局產生負面影響，而對直腸癌卻沒有影響[16]。顯然，糖尿病不僅影響結腸癌發生，還影響結腸癌的發展、治療及預后。

2糖尿病增加結腸癌發生風險的可能機制

2.1胰島素及胰島素樣生長因子1一份美國醫療系統的橫斷面研究顯示，長期的胰島素治療容易增加2型糖尿病患者患結腸腺瘤的風險，其原因可能是外源性的胰島素輸入以對抗胰島素抵抗引起的高血糖而造成的高胰島素血癥[17]。Keku等[18]研究也表明，高胰島素血癥可以提高結腸腺瘤的發生率，且可降低結腸黏膜細胞的凋亡。高胰島素還可以直接刺激體外培養的結腸癌細胞的增殖，并提高結腸癌細胞的遷移能力[19]。胰島素可以通過很多途徑影響結腸癌生成，對磷脂酶Cγ(phospholipase Cγ，PLCγ)[20]和瘦素的表達[21]的影響是胰島素促進癌癥形成的途徑之一。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路和絲裂原活化蛋白激酶通路，都能被胰島素和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)激活[22]，而這兩個通路分別是抑制細胞凋亡的重要生存信號和誘發腫瘤細胞增殖的中心環節。胰島素還可以通過影響IGF而促進結腸癌生成，在臨床前研究表明，胰島素不僅可以促進結腸癌細胞的生存及生長，還可以促進IGF-1的生物合成及生物活性[18]。Gao等[23]研究顯示，血液循環中的IGF-1水平與晚期結腸腺瘤強相關，而晚期腺瘤可發展至結腸癌，故認為IGF-1水平是結腸癌的重要刺激因子。在動物研究中顯示，減少血液循環中的IGF-1可減少結腸癌的形成及影響細胞的增殖和凋亡[24]。而飲食方式和體質量是糖尿病和結腸癌共同的危險因素，與兩個危險因素相關的營養信號主要通過胰島素、IGF信號通路來表達，激活磷脂酰肌醇3-激酶，影響雷帕霉素靶蛋白信號通路的激活，將糖尿病和癌癥關聯[25]。過多的身體脂肪與升高的IGF-1及雷帕霉素靶蛋白信號通路的激活相關，而能量的限制攝入則可通過降低IGF-1水平而減弱雷帕霉素靶蛋白信號通路[26]。在臨床病理研究中，吳智勇等[27]發現，在結腸癌合并淋巴結轉移者中，2型糖尿病患者比例顯著高于無糖尿病者，結腸癌合并2型糖尿病患者IGF-1陽性率顯著高于無糖尿病者，IGF-1陽性比陰性表達者中淋巴結轉移高，說明糖尿病增加結腸癌發生及淋巴轉移風險，IGF-1在其中發揮重要作用。另外，IGF-1受體也是惡性腫瘤的重要促發因子，與胰島素受體同源；IGF-1可以結合并刺激胰島素受體及IGF-1受體，這些受體表達于結腸癌等腫瘤細胞；IGF-1介導受體的激發可以引起細胞的生長、增殖、凋亡抑制,包括結腸癌細胞[28]。

2.2晚期糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)及其配體作為高血糖與糖尿病慢性血管并發癥的節點， RAGE及其配體與結腸癌的發生、發展有關。RAGE的研究起源于糖尿病，是一個跨膜信號轉導受體，胞內域、跨膜域和胞外域(配體結合部分)組成了RAGE蛋白結構。胞外域包含1個可變區(V區),2個恒定區(C區)，都是免疫球蛋白樣結構。V區是RAGE與配體結合部位,通過結合配體發揮生物學作用。它具有多個配體，包括淀粉樣原纖維、高遷移率蛋白B1(high mobility group box protein B1，HMGBl)、晚期糖基化終末產物(advanced glycation end products，AGEs)、S100蛋白等。RAGE蛋白可以促進炎癥的發展、細胞因子的活化和細胞的生長,與癌細胞的生長、擴散有關[29]。在臨床研究中，錢飛等[30]發現，正常結腸組織、癌旁結腸組織、高分化、中分化、低分化結腸癌組織中的RAGE蛋白水平呈上升趨勢，且與轉移及分期相關，并得出RAGE蛋白在結腸癌中的表達與其侵襲能力一致的結論。另外，RAGE還與結直腸腺瘤的惡性變有關[31]。一些體外實驗和動物實驗研究也已經顯示，RAGE及其配體通過改變宿主自身免疫和組織微環境在結直腸的致癌過程發揮重要作用[32-33]。張圭等[34]觀察到，AGEs能推動人結腸癌細胞的增殖，推測其可能機制為AGEs-BSA上調RAGE的表達，并與RAGE結合，從而激活多條細胞信號轉導通路，促進CyclinD1基因轉錄，加速細胞G期向S期轉換，最終導致細胞增殖；并認為AGEs-RAGE途徑可能是糖尿病患者結腸癌高風險的原因之一。與RAGE最具親和力的配體HMGB1在結腸癌中也高表達[35]，可通過影響血管內皮生長因子參與腫瘤血管形成[36]，且HMGB1的表達還與結腸癌的預后差相關[35,37]。Sasahira等[31]發現，結腸癌間質中的S100A8/A9和RAGE含有的羧基多糖相結合，促進結腸癌細胞內核因子κB的活性和細胞增殖,在腫瘤細胞和間質相互作用導致的結腸癌中起重要作用。Shimomoto等[38]的研究觀察到，高亞油酸及高糖飲食誘導AGEs-RAGE的激活，并持續促進結腸癌的發展；并認為AGEs-RAGE是一個潛在的預防結腸癌的治療靶點。而通過抑制RAGE及其配體，可以抑制結腸癌的發生、發展，Liang等[39]研究證實，RAGE在SW480結腸癌細胞中表達升高，沉默RAGE可以抑制結腸癌細胞的轉移、侵襲及血管生成。HMGB1可促進腫瘤的血管形成，抗HMGB1抗體可抑制內皮細胞出芽和血管形成[40]。有研究顯示，抑制S100P可以通過抑制RAGE來減少結腸癌細胞的生長和浸潤[41-42]。

3小結

在預防與治療結腸癌方面，減少糖尿病的發生和控制糖尿病的發展將有益于降低結腸癌的發病風險，影響結腸癌的療效。糖尿病與結腸癌聯系的機制在胰島素及IGF-1、RAGE及配體這兩個方向取得了進展，但其明確的機制尚未闡明，然而這些研究對預防和治療結腸癌有重要意義。如有研究顯示，胰島素治療可以增加糖尿病患結腸癌的風險，故建議對50歲以上糖尿病患者及初次使用胰島素的糖尿病患者進行腸鏡檢查，以篩查結腸癌[1]。

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Progress in the Study on the Correlation between Diabetes Mellitus and Colon Cancer

QIUJun-lin，ZHONGYu-hua，LIANGHua-sheng，ZENGYun-xian.

(DepartmentofEndocrinology&Metabolism,theNinthAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity/BeihaiEndocrinologyInstitute，Beihai536000，China)

Abstract：More and more researches have proved the relationship between diabetes and colon cancer.Diabetics are more prone to develop colon cancer,and simple colon cancer has a better therapeutic effect and prognosis than the colon cancer with diabetes.For the prevention and treatment of colon cancer,many reports are focused on how diabetes mellitus affect colon cancer，and some reports believe insulin and insulin like factor-1,advanced glycosylation product receptor and its ligand are important mechanisms.In the study of cells,animal and human specimens,more and more evidences support the association between diabetes and colon cancer,and here is to make a review of the research progress.

Key words:Diabetes mellitus； Colorectal cancer； Insulin-like growth factor； Receptor for advanced glycation end products

收稿日期：2014-08-14修回日期：2014-11-16編輯：鄭雪

基金項目：廣西自然科學基金(2010GXNSFA013132)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.020

中圖分類號：R735.35

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1783-03