補體系統(tǒng)與心血管疾病的研究進展

敖文杰(綜述)，張瑞英(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

補體系統(tǒng)與心血管疾病的研究進展

敖文杰△(綜述)，張瑞英※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗死、缺血/再灌注損傷、心力衰竭)是引起全球發(fā)病率和病死率的主要原因。近年來，補體介導的炎癥已被證實在不同的心血管疾病中扮演重要角色。補體激活可能參與了上述心血管疾病的病理生理學機制。補體系統(tǒng)代表了心血管疾病的新的生物標志物，通過調節(jié)機體炎癥免疫，恢復機體的免疫平衡，有可能為心血管疾病治療提供新的靶點。

關鍵詞：免疫炎癥反應；補體；心肌梗死；心力衰竭

在一項調查急性心肌梗死生存和預后評估的研究中發(fā)現(xiàn)，5年病死率明顯下降(從20世紀70年代41.1%至20世紀90年代17.3%)與心力衰竭5年發(fā)病率顯著增加相關(從20世紀70年代27.6%至20世紀90年代31.9%)[1]。大型動物實驗研究表明，心肌梗死后炎癥反應會加重再灌注心臟缺血性心肌損傷，因此抑制炎癥反應被認為是一個潛在的有意義的治療靶點。但目前抑制炎癥反應治療心血管疾病特別是在心力衰竭的治療方面作用有限。此外，補體系統(tǒng)代表了炎癥和先天免疫的一個重要分支，早在19世紀關于補體在先天體液免疫中的作用和炎癥在動脈粥樣硬化中的作用就已經(jīng)確立[2]，而補體和動脈粥樣硬化之間的關系也得到證實。隨后，補體在缺血/再灌注損傷中也有報道[3]。補體系統(tǒng)的激活是通過3個不同的途徑介導的，即經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑。目前認為補體作為炎癥反應的主要介質參與各種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[4]。現(xiàn)對補體系統(tǒng)與心血管疾病的研究進展進行綜述。

1補體與動脈粥樣硬化

越來越多的證據(jù)表明，動脈粥樣硬化可以通過多種不同的機制激活補體,而大量的補體蛋白又可促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[5-7]。補體激活，特別是產(chǎn)生的C5a和C5b-9，影響動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的許多過程，包括促進內(nèi)皮細胞的活化、白細胞滲透到細胞外基質、刺激血管平滑肌細胞釋放細胞因子、促進斑塊破裂。在動脈粥樣硬化中，不同的蛋白激活不同的補體途徑。其中，配體結合的C反應蛋白、免疫復合物、酶修飾的低密度脂蛋白、凋亡物質、磷脂和線粒體蛋白質等可以激活補體的經(jīng)典途徑；糖類與甘露糖終端可以激活補體的凝集素途徑；氧化的低密度脂蛋白和凝固的蛋白酶可激活補體的旁路途徑。研究發(fā)現(xiàn)，氧化的低密度脂蛋白是斑塊內(nèi)分布最廣泛的補體激活物[6-7]。

此外，動脈粥樣斑塊中也有補體基因的表達[5-6]。Yosajima等[5]在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)發(fā)現(xiàn)了補體固有成分、多種補體活化片段和其他一些補體固有成分以及許多補體調節(jié)蛋白的mRNA表達。而且，許多補體成分與動脈粥樣硬化斑塊相關[7]，如在C3或C6缺乏的動脈粥樣硬化動物模型中補體末端通路的激活在動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和成熟中發(fā)揮重要作用[8]。免疫組織化學研究顯示，補體不但在動脈粥樣硬化中介導炎癥反應[9]，而且補體激活后形成的膜攻擊復合物C5b-9還可誘導平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞的激活、增殖,增加白細胞介素8和膜輔因子蛋白信使RNA聚集和蛋白分泌[10]，加重炎癥反應，使動脈粥樣硬化斑塊不斷發(fā)展。

2補體與心肌梗死

壞死細胞釋放其細胞內(nèi)物質通過激活先天免疫機制引發(fā)強烈的炎癥反應。細胞表面敏感性受體在組織損傷后發(fā)布“危險信號”并激活炎癥通路。有證據(jù)表明，在梗死后的炎癥反應中，Toll樣受體介導通路、補體級聯(lián)、活性氧類都通過激活核因子κB系統(tǒng)在其中發(fā)揮重要作用[11]。研究表明，缺血后心肌損傷激活補體級聯(lián)[12]。Pinckard等[13]研究顯示，急性心肌梗死患者C1、C3和C4消耗的證據(jù)進一步表明心肌細胞壞死導致亞細胞膜成分的釋放能激活補體級聯(lián)。在新發(fā)及陳舊心肌梗死部位有補體C1-9蛋白及信使RNAs沉積于受損的心肌細胞，同時伴隨膜攻擊復合物C5b-9的沉積[14-15]，這可能意味著在心肌梗死的過程中伴隨著廣泛的補體激活。這一現(xiàn)象也被Vakeva等[16]的研究所證實,在結扎大鼠的左冠狀動脈造成急性心肌梗死的模型中,對大鼠各個時間段的心肌組織使用免疫組織化學染色的方法發(fā)現(xiàn)，左冠狀動脈結扎2 h后在心肌壞死組織即可出現(xiàn)補體C3的沉積；急性心肌梗死發(fā)生的3 h后,在心肌梗死區(qū)域就能發(fā)現(xiàn)補體早期的活化成分C1、C3和晚期補體激活途徑的參與成分C8、C9的沉積。該研究表明,急性心肌梗死2～3 h后補體系統(tǒng)完全激活。當心肌梗死發(fā)生超過12 h或長達5 d，梗死區(qū)域會產(chǎn)生更多的C反應蛋白,活化的補體和C反應蛋白-補體復合物。上述研究表明，補體系統(tǒng)參與心肌梗死的病理過程。

在心肌梗死組織中免疫復合物、抗心肌細胞的自身抗體以及由缺血/再灌注釋放的磷脂和線粒體蛋白質、C反應蛋白等又可直接激活補體。在心肌梗死中，補體經(jīng)典途徑的mRNA 和蛋白質所有組件都上調，補體激活介導的中性粒細胞和單核細胞聚集可能在受損心肌中發(fā)揮重要作用，此過程在再灌注的第1小時中極其重要。反過來，補體系統(tǒng)激活，通過一系列的酶促級聯(lián)反應,最終形成膜攻擊合物C5b-9，而C5b-9水平增加又加重心肌損傷，造成更多心肌細胞死亡。其可能的原因是[3]:C5b-9可直接攻擊心肌細胞膜,引起心肌細胞和組織的損傷和壞死；同時導致微血管收縮,造成微循環(huán)障礙，加重心肌細胞的損傷。研究表明，干擾補體系統(tǒng)產(chǎn)物的精確定位可能會減少心肌的缺血性損傷[17-18]。

3補體與心肌缺血/再灌注損傷

急性冠狀動脈心臟病的治療由于引進再灌注策略已經(jīng)大大改善，包括溶栓和經(jīng)皮冠狀動脈介入。然而，缺血性心肌的再灌注本身可能會破壞心臟，包括心肌細胞直接死亡、心肌頓抑、心律失常和“無復流”現(xiàn)象[19]。Hill和Ward[20]是第一次證實在大鼠心肌梗死中存在C3裂解，并且記錄了補體系統(tǒng)在白細胞浸潤中的作用。此外，補體抑制劑持續(xù)減弱白細胞在心肌梗死中的聚集，突出補體級聯(lián)在缺血心肌觸發(fā)炎癥中的關鍵作用。此后,大量的體外及體內(nèi)實驗均發(fā)現(xiàn)補體系統(tǒng)參與缺血/再灌注損傷[21-22]。然而，補體是如何觸發(fā)的并不完全清楚，但它部分是由心肌細胞表達的CD59調節(jié)的。在缺血/再灌注過程中過敏毒素C3a和C5a迅速釋放，這加劇了肥大細胞釋放組胺,并且增加水腫[23]。C5a是強有力的中性粒細胞趨化因子，通過上調CD11b/CD18(Mac-1)誘導中性粒細胞牢固的黏附到內(nèi)皮細胞和隨后跨內(nèi)皮細胞遷移[24]。一些跡象表明，在缺血/再灌注損傷中，凝集素途徑在補體激活的感應比古典和替代途徑的作用更加突出。

van der Pals等[25]對豬冠狀動脈左前降支球囊封堵造成急性心肌梗死模型，40 min后進行再灌注，并在實驗組應用C5a受體拮抗劑ADC-1004治療，結果顯示,ADC-1004治療組心肌梗死面積明顯縮小，有效減少了心肌缺血/再灌注損傷。Tang等[26]研究發(fā)現(xiàn),預處理補體C5短發(fā)夾RNA可有效保護心肌缺血/再灌注損傷。最近，關于補體凝集素對缺血/再灌注損傷影響的兩個動物研究表明,補體凝集素缺乏對心肌及腦缺血有保護作用[27-28]。

上述實驗研究及臨床觀察進一步證實,補體系統(tǒng)不僅參與缺血/再灌注損傷,而且又使缺血/再灌注損傷加重。

4補體與冠狀動脈旁路移植術

心臟手術可引起系統(tǒng)性炎癥反應,尤其在進行體外循環(huán)時這種炎癥反應更突出。當血液暴露于體外循環(huán)表面、低體溫、手術創(chuàng)傷、組織缺血和再灌注等條件下時，即可引起這種炎癥反應，其特點是激活補體，并產(chǎn)生細胞因子。系統(tǒng)性炎癥可導致許多術后并發(fā)癥,包括重要器官功能障礙,最終形成多器官衰竭和死亡，而所有的補體途徑似乎都參與了該反應。在研究中發(fā)現(xiàn)使用肝素和肝素涂層的材料可以減少補體激活，而與體外循環(huán)過程相比，非體外循環(huán)手術，可較少產(chǎn)生補體膜攻擊復合物C5b-9[29]。

5補體與心力衰竭

心力衰竭發(fā)展的特點是幾個結構和細胞的變化，通常被稱為心肌重構。這種重構涉及心肌細胞肥大、心室擴張和纖維化，并且實驗和一些臨床證據(jù)表明炎性介質作為重構和心力衰竭發(fā)展的重要介質。2001年，Aukrust等[30]研究表明，充血性心力衰竭患者補體激活增加，包括原發(fā)性擴張型和缺血性心肌病患者。進一步說明，補體系統(tǒng)參與了心力衰竭的發(fā)展過程，此外免疫調節(jié)治療方面也有一定進展。有學者實施了靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白的雙盲隨機對照試驗，結果左心室射血分數(shù)和補體的激活均增加[31]。更進一步說明，免疫炎癥在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色，有可能成為治療新靶點。

心力衰竭患者存在心肌細胞的死亡，其機制包括壞死、凋亡和自噬等,這些過程與補體激活有關[32]。補體的激活和心力衰竭之間的關系得到Oliveira等[33]研究的進一步支持，研究顯示經(jīng)過長時間循環(huán)支持后，補體終末復合物C5b-9在心力衰竭的心肌細胞中的沉積明顯增加,而C5b-9又通過直接攻擊心肌細胞膜導致心肌細胞壞死，加重心力衰竭。纖維膠凝蛋白3是補體凝集素途徑的促發(fā)分子，其是否在心力衰竭中啟動補體凝集素途徑，參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展目前研究尚少。Prohaszka等[34]研究發(fā)現(xiàn)，補體凝集素途徑的促發(fā)分子纖維膠凝蛋白3參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。該項研究在190例匈牙利患者和183例挪威患者以及對照組中進行，測定凝集素、纖維膠凝蛋白2和纖維膠凝蛋白3血漿水平。結果顯示，在單變量分析中，只有纖維膠凝蛋白3水平與心力衰竭相關；在多變量Cox回歸分析中,調整年齡、性別和腦鈉肽后,低纖維膠凝蛋白3水平可顯著預測病死率；該研究也表明纖維膠凝蛋白3參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程，抑制補體激活可能會延緩心力衰竭的進展。此外，Zhang等[35]研究表明，在高血壓中存在補體激活，C5a受體信號通路在血管緊張素Ⅱ誘導的心臟炎癥和重構中發(fā)揮病理學作用。并且Iyer等[36]證實，C5a受體拮抗劑和環(huán)肽拮抗劑PMX5能抑制高血壓引起的心肌纖維化和肥大，進而延緩心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展；相反，C5a受體缺陷的小鼠敲除模型對抗心肌壓力減弱，強調了補體在心臟中可能具有雙重作用[37]。充分利用有利的方面可能為未來心力衰竭的治療提供新的方向和思路。

補體在心力衰竭激活中的可能機制有以下幾種[38]:①心力衰竭患者血漿C反應蛋白水平是升高的,而C反應蛋白可以直接激活補體；②壞死和損傷的心肌細胞和心肌組織可以直接激活補體旁路替代途徑及經(jīng)典途徑；③心肌病患者本身存在著特異性的抗體,這些抗體可直接激活補體經(jīng)典途徑；④缺血性心力衰竭可以通過凝集素途徑激活補體。心力衰竭患者體內(nèi)存在補體系統(tǒng)的激活，而補體系統(tǒng)激活程度與心力衰竭患者心功能可能存在相關性。

6補體與查加斯病

感染可直接或間接引起心肌損害。腸道病毒和細小病毒B19是引起病毒性心肌炎的常見原因。在拉丁美洲，南美錐蟲病導致高達21%的心力衰竭，它是一種由原生動物(克氏錐蟲引起的)，流行于拉丁美洲的疾病，疾病可在世界其他國家遭遇[39]。一些由于克氏錐蟲感染的急性發(fā)熱性疾病患者，可導致致命性急性心肌炎、30%的患者15～30年后可發(fā)展為慢性心力衰竭，包括傳導障礙、心動過緩、心動過速、心室壁瘤和充血性心力衰竭。Ferreira等[40]檢測了克氏錐蟲的鈣網(wǎng)蛋白，其是一種存在于多種細胞類型的多功能蛋白質，特異性通過古典和凝集素途徑抑制補體激活。這一發(fā)現(xiàn)后來被其他學者所證實。Sosoniuk等[41]研究發(fā)現(xiàn)，鈣網(wǎng)蛋白可直接結合纖維膠凝蛋白2，因此通過凝集素途徑抑制補體激活。與正常對照組相比，查加斯疾病患者纖維膠凝蛋白2水平明顯降低。并且，低甘露糖結合凝集素水平增加了查加斯疾病的風險，由此可見，補體凝集素途徑具有保護作用。

顯然，補體系統(tǒng)在查加斯病中具有重要作用。雖然補體系統(tǒng)參與查加斯病的確切機制還未明確，但宿主和寄生蟲都利用補體系統(tǒng)，這可能是未來藥物治療有吸引力的目標。

7結語

大量的實驗數(shù)據(jù)及研究表明，補體在心血管疾病中起重要作用，補體系統(tǒng)的激活很大程度上會導致各種急性或慢性心血管疾病或加重原有心血管疾病，通過研究各種抑制劑中斷或調節(jié)補體的級聯(lián)反應，減少補體激活帶來的損害，有望成為治療心血管疾病的新靶點。盡管一些抑制免疫炎癥反應的臨床試驗尚未取得令人滿意的成果，但隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展及研究水平的提高，補體的干預治療終有一天會造福于人類。

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The Research Progress in Complement System and Cardiovascular Disease

AOWen-jie，ZHANGRui-ying.

(DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Abstract:Heart diseases(atherosclerosis,myocardial infarction,ischemia-reperfusion injury,heart failure) are major causes of worldwide mortality and morbidity.In recent years complement mediated inflammation has been shown to have an important role in a variety of heart diseases.Complement activation appears to be involved in the pathophysiology of a diverse range of cardiac conditions.The complement system represents a new biomarker of cardiovascular disease:adjusting the body′s immune inflammation to restore the body′s immune balance，may provide new targets for the treatment of cardiovascular diseases.

Key words：Immune inflammatory response; Complement; Myocardial infarction; Heart failure

收稿日期：2015-03-16修回日期：2015-06-11編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.009

中圖分類號：R541

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4249-03