子癇前期中胎盤(pán)血管形成相關(guān)因子的研究進(jìn)展

寧　艷,姜　桐(綜述),蔡麗瑛(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科,哈爾濱 150001)

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子癇前期中胎盤(pán)血管形成相關(guān)因子的研究進(jìn)展

寧艷△,姜桐△(綜述),蔡麗瑛※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科,哈爾濱 150001)

摘要：子癇前期是妊娠期高血壓疾病所特有的，起源于胎盤(pán)以廣泛的孕產(chǎn)婦內(nèi)皮功能障礙為特點(diǎn)的一個(gè)系統(tǒng)性綜合征，至今其分子機(jī)制大部分仍是未知的。造成孕期胎盤(pán)血管形成異常的因素主要為高水平的抗血管生成因子、低水平促血管生成因子及兩者調(diào)節(jié)失衡，血管生成調(diào)節(jié)失衡可能代表一個(gè)“最后共同通路”，并且是導(dǎo)致子癇前期臨床特征性表現(xiàn)的原因。最新研究表明，多種微RNA參與子癇前期，對(duì)胎盤(pán)血管形成起重要的調(diào)節(jié)作用。

關(guān)鍵詞：子癇前期；胎盤(pán)血管形成；抗血管形成；調(diào)節(jié)失衡；微RNA

子癇前期為妊娠期特有的疾病，其發(fā)生率為2%～8%[1-2]，它與母體的發(fā)病率及病死率密切相關(guān)，全球平均每年約有50 000人死于子癇前期/子癇的并發(fā)癥[3]。在子癇前期中較特殊的問(wèn)題是當(dāng)相應(yīng)的臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)，治愈該疾病的唯一方式是醫(yī)源性分娩胎盤(pán)[4]，胎盤(pán)形成異常是子癇前期發(fā)病機(jī)制中一個(gè)至關(guān)重要的因素，越來(lái)越多的證據(jù)支持這一理論。在子癇前期中許多由胎盤(pán)產(chǎn)生的血管生成因子異常已經(jīng)被指出，子癇前期中血管生成因子和抗血管生成因子兩者之間的調(diào)節(jié)失衡與子癇前期的病理機(jī)制密切相關(guān)[5]。最新研究表明，微RNA(miRNAs)作為很多細(xì)胞進(jìn)程中的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子出現(xiàn)(包括血管形成)。在胎盤(pán)血管形成過(guò)程中miRNAs既可參與促血管形成過(guò)程或加強(qiáng)血管生成，也可通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖來(lái)?yè)?dān)任抗血管形成的角色[6]。現(xiàn)探討胎盤(pán)血管形成在子癇前期中的作用機(jī)制，為子癇前期的預(yù)防和治療提供更好的選擇。

1胎盤(pán)形成異常

1.1胎盤(pán)的作用在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中胎盤(pán)是一個(gè)至關(guān)重要的因素，很多證據(jù)支持這一理論，胎盤(pán)的存在對(duì)該病的發(fā)生及發(fā)展是非常必要的，而不是胎兒的相關(guān)因素。研究顯示，在完全性葡萄胎患者中，沒(méi)有胎兒存在仍可能導(dǎo)致子癇前期，用清宮術(shù)將胎盤(pán)組織完全清除后，子癇前期癥狀逐漸消失[7]。

1.2胎盤(pán)形成正常妊娠中，胎兒來(lái)源的絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入子宮蛻膜和子宮肌膜的螺旋動(dòng)脈[8]，這些侵入的滋養(yǎng)細(xì)胞取代了母體螺旋動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞層，把它們由細(xì)小的、高阻力的血管轉(zhuǎn)變成管徑較粗的血管，以便為胎盤(pán)提供足夠的血液灌注以維持胎兒生長(zhǎng)，在子癇前期患者中這一過(guò)程是不完整的。異常胎盤(pán)形成即子宮-胎盤(pán)血管的重建有缺陷，從而造成子宮胎盤(pán)血流量不足[9]，最后導(dǎo)致病理妊娠。在子癇前期發(fā)病機(jī)制中的主要影響因素有胎盤(pán)低灌注、缺氧和缺血，這些影響因素均可誘發(fā)胎盤(pán)血管形成異常，釋放多種細(xì)胞因子入母體血液循環(huán)，這些因子調(diào)節(jié)失衡導(dǎo)致孕產(chǎn)婦內(nèi)皮功能障礙和隨之產(chǎn)生的子癇前期全身癥狀和體征。

2抗血管生成因子與血管生成因子

在正常妊娠中，胎盤(pán)的形成過(guò)程需要適當(dāng)?shù)难苌蓙?lái)提供胎盤(pán)的正常發(fā)展以便為胎兒提供充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。子癇前期中，血漿中可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt1)和可溶性 Endoglin(sEng)水平增高[10]；胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PLGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平降低[11]。在嚙齒類動(dòng)物中sFlt1的水平增高時(shí)可表現(xiàn)出子癇前期的癥狀及體征，然而若給予補(bǔ)充促血管生成因子(例如：PLGF或VEGF)時(shí)，上述癥狀隨即消失[12]，循環(huán)中sFlt-1和sEng的水平通常在子癇前期的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前增高，而PLGF是在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)后才開(kāi)始出現(xiàn)異常[13]，這說(shuō)明血管生成因子的調(diào)節(jié)失衡與子癇前期的產(chǎn)生關(guān)系密切[14]。

2.1抗血管生成因子與子癇前期

2.1.1sFlt1sFlt1可抑制VEGF和PLGF，且此途徑是血管形成及成熟所必需的。雖然由胎盤(pán)產(chǎn)生大量的sFlt1，但循環(huán)的單核細(xì)胞表明子癇前期是sFlt-1的另一來(lái)源[15]，已有證據(jù)表明子癇前期的女性血液循環(huán)中sFlt-1水平較高[16]，在發(fā)病前5周開(kāi)始高于正常[17]，且sFlt-1水平或許與子癇前期的嚴(yán)重程度有關(guān)[16]。與這些研究結(jié)果一致，增加懷孕小鼠sFlt1的濃度可以產(chǎn)生一個(gè)類似子癇前期的臨床表現(xiàn)，如高血壓、蛋白尿和水腫[18]，sFlt-1作為VEGF和PLGF的強(qiáng)力抑制劑，通過(guò)在循環(huán)和靶組織中綁定相應(yīng)的分子而發(fā)揮作用，例如腎臟[16]。然而在癌癥患者中抗VEGF治療后也引起高血壓及蛋白尿癥狀[19]。因此，大量證據(jù)表明，過(guò)量的sFlt-1在誘發(fā)子癇前期中起重要作用。

2.1.2sEngsEng (sCD105)是一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)血管生長(zhǎng)因子β家族的蛋白，研究表明其在心血管疾病發(fā)展和血管重建過(guò)程中擔(dān)任著一個(gè)重要的角色[20]。sEng也是一種抗血管生成蛋白，與sFlt-1有很多共同的特征，均在子癇前期發(fā)病中發(fā)揮重要作用，引起內(nèi)皮功能障礙，但兩者的精確關(guān)系仍然未知。Rana等[21]研究表明，用分類方法測(cè)量的sEng水平是很有說(shuō)服力的，聯(lián)合使用當(dāng)前的高血壓和蛋白尿臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)，可能提高子癇前期患者疾病評(píng)估的準(zhǔn)確率。

這些抗血管生成蛋白不僅在臨床疾病期升高，而且在臨床癥狀和體征出現(xiàn)前5～8周即明顯增高[21]。過(guò)度生產(chǎn)的抗血管生成蛋白sFlt1和sEng可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、人類子癇前期的表現(xiàn)，均歸因于抗血管生成狀態(tài)[22]。

2.2血管生成因子與子癇前期胎盤(pán)血管形成及血管再生是胎盤(pán)發(fā)展過(guò)程的中心環(huán)節(jié)，血管生成因子及其受體在胎盤(pán)血管發(fā)展中起重要作用，在子癇前期中研究最廣泛的是PLGF和VEGF。

2.2.1VEGFVEGFs屬于血小板源生長(zhǎng)因子的表生家族，是一種特殊的內(nèi)皮細(xì)胞促分裂原[23]，具有血管生成屬性，在生理和病理?xiàng)l件均能產(chǎn)生，與血管的形成、有絲分裂的發(fā)生和內(nèi)皮細(xì)胞存活有關(guān)[24]。VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和增強(qiáng)纖溶酶原的活性，這就導(dǎo)致分支血管生成，VEGF對(duì)脈管系統(tǒng)似乎有直接的舒血管效應(yīng)。由于它在某些內(nèi)皮細(xì)胞中的誘導(dǎo)血管滲漏能力，VEGF被稱為一種血管滲透因子，研究表明增加微血管對(duì)蛋白質(zhì)滲透率是血管生成的一個(gè)重要環(huán)節(jié)[19]。VEGF通過(guò)與細(xì)胞表面的VEGF受體結(jié)合來(lái)刺激細(xì)胞的反應(yīng)，在子癇前期中可控制疾病的發(fā)展，抑制腎小球足細(xì)胞分泌的VEGF可導(dǎo)致嚴(yán)重蛋白尿[25]。

2.2.2PLGFPLGF是VEGF亞科中的一員，在妊娠過(guò)程中對(duì)血管形成起重要作用。PLGF首次被發(fā)現(xiàn)是在胎盤(pán)中，在妊娠期間胎盤(pán)的滋養(yǎng)細(xì)胞是PLGF的主要來(lái)源，PLGF在血漿中水平在妊娠期間穩(wěn)步上升，妊娠30周后其濃度超過(guò)0.5 μg/L， 26～30周時(shí)達(dá)到高峰[26]。盡管幾年前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PLGF作為血管生成及促炎性因子，其意義仍未被立刻認(rèn)知[27]。研究表明，PLGF通過(guò)與sFlt-1結(jié)合發(fā)揮作用，而不是VEGF受體2。PLGF已被確認(rèn)和多種妊娠并發(fā)癥相關(guān)，作為一個(gè)潛在的預(yù)測(cè)性指標(biāo)在子癇前期早期的預(yù)防性治療中起關(guān)鍵作用[28]。

2.3抗血管生成因子與血管生成因子調(diào)節(jié)失衡子癇前期中，血管生成因子VEGF和PLGF與抗血管生成因子sFlt1之間的不平衡在內(nèi)皮功能障礙性疾病的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用，sFlt1水平的升高、VEGF和PLGF水平的降低與孕產(chǎn)婦和新生兒的不良結(jié)果密切相關(guān)[29]，在妊娠早期測(cè)量這些因素對(duì)預(yù)測(cè)患子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)有重要價(jià)值[30]。

3sFlt-1/PLGF的比率

大量證據(jù)表明在子癇前期患者中sFlt-1/PLGF的比率升高，且是一個(gè)可靠的早期診斷指標(biāo)，Verlohren等[31]研究表明在子癇前期早期sFlt-1/PLGF的比率診斷價(jià)值更高(靈敏度89.0%,特異度97.0%)，在子癇前期晚期(靈敏度74.0%,特異度89.0%)。Ranaetal等[32]研究表明，在有子癇前期癥狀和體征的患者中，無(wú)論是否存在診斷子癇前期的金標(biāo)準(zhǔn)，sFlt-1/PLGF 比率≥85預(yù)示著可能發(fā)生有子癇前期相關(guān)的不良孕產(chǎn)婦和胎兒的結(jié)果。Verlohren等[33]研究表明，在妊娠的不同階段應(yīng)用不同的臨界值，以提高sFlt-1/PLGF的比率在診斷子癇前期中的準(zhǔn)確性。根據(jù)監(jiān)測(cè)此值的情況來(lái)確定是否發(fā)生子癇前期，以便采取相應(yīng)措施來(lái)降低新生兒及母體的發(fā)病率及病死率。

4miRNA與胎盤(pán)血管形成

miRNA是一類單股的、長(zhǎng)20～24個(gè)核苷酸短序列，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，miRNAs在人類及動(dòng)物的各種生理及病理過(guò)程中起重要作用[34]。Pineles等[35]通過(guò)使用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)的方法第1次確定了子癇前期患者胎盤(pán)中存在的157種成熟的miRNAs。有很多研究表明其中一些miRNAs在胎盤(pán)血管生成起重要調(diào)節(jié)作用，在子癇前期患者中miR-155通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)富含半胱氨酸蛋白61的水平來(lái)抑制胎盤(pán)血管形成[36]。Yan等[37]研究表明，miR-126作為磷酸激酶-3調(diào)節(jié)亞基2的內(nèi)源性抑制因子，來(lái)增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用促進(jìn)胎盤(pán)血管形成，且為子癇前期提供治療靶點(diǎn)。

5小結(jié)

在妊娠期高血壓疾病中，當(dāng)前最主要的研究目的之一就是認(rèn)識(shí)子癇前期確切的病理生理學(xué)機(jī)制。雖然近年來(lái)關(guān)于子癇前期發(fā)病機(jī)制已有大量有價(jià)值的數(shù)據(jù)，但在完全理解這個(gè)復(fù)雜性疾病之前，仍然需要進(jìn)一步的研究。在妊娠不同時(shí)期，根據(jù)sFlt-1/PLGF的比率可準(zhǔn)確評(píng)估子癇前期是否發(fā)生及評(píng)估其相關(guān)的不良影響，人類胎盤(pán)產(chǎn)生多種miRNAs并將其分泌到母體循壞，通過(guò)測(cè)量母體血漿中miRNAs的情況來(lái)預(yù)測(cè)子癇前期，為一種新型無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)方法，這些數(shù)據(jù)將為子癇前期的藥物治療提供一個(gè)新的思路，也為以后的研究提供了新的方向。

參考文獻(xiàn)

[1]Ghulmiyyah L,Sibai B.Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia[J].Semin Perinatol,2012,36(1):56-59.

[2]Moodley J.Maternal deaths associated with hypertensive disorders of pregnancy:a population-based study[J].Hypertens Pregnancy,2004,23(3):247-256.

[3]Duley L.The global impact of pre-eclampsia and eclampsia[J].Semin Perinatol,2009,33(3):130-137.

[4]Kleinrouweler CE,Wiegerinck MM,Ris-Stalpers C,etal.Accuracy of circulating placental growth factor,vascular endothelial growth factor,soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin in the prediction of pre-eclampsia:a systematic review and meta-analysis[J].BJOG,2012,119(7):778-787.

[5]Espinoza J.Recent biomarkers for the identification of patients at risk for preeclampsia:the role of uteroplacental ischemia[J].Expert Opin Med Diagn,2012,6(2):121-130.

[6]Chen DB,Wang W.Human placental microRNAs and preeclam-psia[J].Biol Reprod,2013,88(5):130.

[7]Matsuo K,Kooshesh S,Dinc M,etal.Late postpartum eclampsia:report of two cases managed by uterine curettage and review of the literature[J].Am J Perinatol,2007,24(4):257-266.

[8]Young BC,Levine RJ,Karumanchi SA.Pathogenesis of preeclampsia[J].Annu Rev Pathol,2010,5:173-192.

[9]Khong Y,Brosens I.Defective deep placentation[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2011,25(3):301-311.

[10]Moore Simas TA,Crawford SL,Bathgate S,etal.Angiogenic biomarkers for prediction of early preeclampsia onset in high-risk women[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2014,27(10):1038-

1048.

[11]Romero R,Nien JK,Espinoza J,etal.A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2008,21(1):9-23.

[12]Kumasawa K,Ikawa M,Kidoya H,etal.Pravastatin induces placental growth factor (PGF) and ameliorates preeclampsia in a mouse model[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108(4):1451-1455.

[13]Noori M,Donald AE,Angelakopoulou A,etal.Prospective study of placental angiogenic factors and maternal vascular function before and after preeclampsia and gestational hypertension[J].Circulation,2010,122(5):478-487.

[15]Hui D,Okun N,Murphy K,etal.Combinations of maternal serum markers to predict preeclampsia,small for gestational age,and stillbirth:a systematic review[J].JOGC,2012,34(2):142-153.

[16]Powe CE,Levine RJ,Karumanchi SA.Preeclampsia,a disease of the maternal endothelium:the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease[J].Circulation,2011,123(24):2856-2869.

[17]Clifton VL,Stark MJ,Osei-Kumah A,etal.Review:The feto-placental unit,pregnancy pathology and impact on long term maternal health[J].Placenta,2012,33 Suppl:S37-41.

[18]Levine RJ,Lam C,Qian C,etal.Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia[J].NEJM,2006,355(10):992-1005.

[19]Izzedine H,Massard C,Spano JP,etal.VEGF signalling inhibition-induced proteinuria:Mechanisms,significance and management[J].EJC2010,46(2):439-448.

[20]López-Novoa JM,Bernabeu C.The physiological role of endoglin in the Cardiovascular system[J].Am J Physiol-Heart,2010,299(4):H959-974.

[21]Rana S,Cerdeira AS,Wenger J,etal.Plasma concentrations of soluble endoglin versus standard evaluation in patients with suspected preeclampsia[J].PLoS One,2012,7(10):e48259.

[22]Romero R,Chaiworapongsa T.Preeclampsia:a link between trophoblast dysregulation and an antiangiogenic state[J].J Clin Invest,2013,123(7):2775-2777.

[23]Vitoratos N,Hassiakos D,Iavazzo C.Molecular mechanisms of preeclampsia[J].J Pregnancy,2012,2012:298343.

[24]Breunis WB,Davila S,Shimizu C,etal.Disruption of vascular homeostasis in patients with Kawasaki disease:involvement of vascular endothelial growth factor and angiopoietins[J].Arthritis Rheum 2012,64(1):306-315.

[25]Veron D,Villegas G,Aggarwal PK,etal.Acute podocyte vascular endothelial growth factor (VEGF-A) knockdown disrupts alphaVbeta3 integrin signaling in the glomerulus[J].Arthritis Rheum,2012,64(1):306-315.

[26]Veron D,Villegas G,Aggarwal PK,etal.Acute podocyte vascular endothelial growth factor (VEGF-A) knockdown disrupts alphaVbeta3 integrin signaling in the glomerulus[J].Arch Gynecol Obstet,2011,285(2):417-422.

[27]Muetze S,Kapagerof A,Vlachopoulos L,etal.Mutation analysis of the growth factor genes PLGF,Flt1,IGF-I,and IGF-IR in intrauterine growth restriction with abnormal placental blood flow[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2010,23(2):142-147.

[28]Vrachnis N,Kalampokas E,Sifakis S,etal.Placental growth factor (PLGF):a key to optimizing fetal growth[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2013,26(10):995-1002.

[29]Masoura S,Kalogiannidis I,Makedou K,etal.Biomarkers of endothelial dysfunction in preeclampsia and neonatal morbidity:a case-control study[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2014,175:119-123.

[30]Chaiworapongsa T,Romero R,Korzeniewski SJ,etal.Plasma concentrations of angiogenic/anti-angiogenic factors have prognostic value in women presenting with suspected preeclampsia to the obstetrical triage area:a prospective study[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2013,27(2):132-144.

[31]Verlohren S,Galindo A,Schlembach D,etal.An automated method for the determination of the sFlt-1/PLGF ratio in the assessment of preeclampsia[J].Am J Obstet Gynecol,2010,202(2):161.e1-11.

[32]Rana S,Powe CE,Salahuddin S,etal.Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia[J].Circulation,2012,125(7):911-919.

[33]Verlohren S,Herraiz I,Lapaire O,etal.New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia[J].Hypertension,2014,63(2):346-352.

[34]Gangaraju VK,Lin H.MicroRNAs:key regulators of stem cells.Nat Rev Mol Cell Biol[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2009,10(2):116-125.

[35]Pineles BL,Romero R,Montenegro D,etal.Distinct subsets of microRNAs are expressed differentially in the human placentas of patients with preeclampsia[J].Am J Obstet Gynecol,2007,196(3):261.e1-6.

[36]Chen X,Liu Y,Xu X,etal.Decreased Cyr61 under hypoxia induces extravillous trophoblasts apoptosis and preeclampsia[J].J Huazhong Univ Sci Technology Med Sci,2011,31(2):235-240.

[37]Yan T,Liu Y,Cui K,etal.MicroRNA-126 regulates EPCs function:implications for a role of miR-126 in preeclampsia[J].J Cell Biochem,2013,114(9):2148-2159.

Research Advances in the Placenta Angiogenesis Related Cytokines of PreeclampsiaNINGYan,JIANGTong,CAILi-ying.(DepartmentofObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Preeclampsia is a unique systemic syndrome during pregnancy hypertension,which originates in the placenta with wide range of maternal endothelial dysfunction.Most of its molecular mechanism is still unknown so far.Factors leading to placenta abnormal angiogenesis during pregnancy are mainly high levels of anti-angiogenesis factors,low circulating blood levels of pro-angiogenic peptides and the imbalance between them.The angiogenesis imbalances may represent a "final common pathway",and is responsible for the clinical characteristics of preeclampsia.The latest research shows that a variety of small RNA participate in preeclampsia,playing an important role in regulating the placenta angiogenesis.

Key words:Preeclampsia; Placenta angiogenesis; Antiangiogenic; Imbalance； MicroRNA

收稿日期：2014-10-13修回日期：2014-12-25編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.016

中圖分類號(hào)：R71

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2346-03