晚期結直腸癌抗血管生成靶向治療研究進展

王偉林(綜述)，聞　浩(審校)

(南京醫科大學第二附屬醫院普外科，南京 210011)

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晚期結直腸癌抗血管生成靶向治療研究進展

王偉林△(綜述)，聞浩※(審校)

(南京醫科大學第二附屬醫院普外科，南京 210011)

摘要：結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，靶向治療在其治療模式中發揮著重要作用。腫瘤血管生成是腫瘤生長、浸潤和轉移中的關鍵環節，針對新生血管的靶向藥物在腫瘤綜合治療中扮演越來越重要的角色。目前在臨床中被批準用于晚期結直腸癌的抗血管藥物主要有貝伐單抗、阿柏西普、瑞格非尼等。該文就抗血管生成靶向藥物在晚期結直腸癌靶向治療中的研究進展進行綜述。

關鍵詞：晚期結直腸癌；抗血管生成；貝伐單抗；瑞哥非尼；阿柏西普

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，其發病率呈逐年上升趨勢，已躍居全球惡性腫瘤發病率的第3位[1]。早期結直腸癌首選根治性手術切除，而轉移復發的和局部晚期的結直腸癌則以傳統放化療為主。隨著腫瘤細胞信號轉導途徑等方面研究的深入,作用于細胞受體、信號轉導、細胞周期和血管生成等相關分子的靶向治療逐漸成為晚期結直腸癌化學治療的新方向，且在臨床試驗或臨床應用中取得了很好的療效。現就抗血管生成靶向藥物在晚期結直腸癌靶向治療中的研究進展進行綜述。

1抑制血管內皮生長因子與受體結合的單克隆抗體

1.1作用機制貝伐單抗(Bevacizumab)是一種人源化的單克隆抗體，可以阻斷血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的生物活性，抑制腫瘤新生血管的形成，從而阻斷腫瘤生長所需的營養供應，發揮抗腫瘤作用。臨床前研究表明，貝伐單抗通過多個機制抑制血管生成，降低腫瘤間質中的壓力，使化療藥物更容易釋放至腫瘤組織內部，加強化療的作用[2-3]。阿柏西普(Ziv-aflibercept)是一種重組人融合蛋白，與貝伐單抗相比，與VEGF-A的親和力更高，并且可與VEGF-B和胎盤生長因子緊密結合，從而抑制這些蛋白與內源性受體的結合與活化，減少新血管的生成并降低血管的通透性[4]。

1.2臨床研究2004年，Hurwitz等[5]進行的貝伐單抗聯合伊立替康/氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(IFL方案)治療轉移性結直腸癌的Ⅲ期臨床試驗研究，共納入813例患者，分貝伐單抗+IFL方案和安慰劑+IFL方案兩組；結果顯示，IFL方案聯合貝伐單抗組總生存時間和疾病無進展生存期均延長4個多月。正因為如此，貝伐單抗成為首個被批準為一線轉移性結直腸癌的治療藥物。2007年，美國東部腫瘤協作組E3200研究表明，奧沙利鉑/氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(FOLFOX4)方案聯合貝伐單抗治療晚期結直腸癌的無進展生存期較單用FOLFOX4方案明顯延長(7.3個月比4.7個月)，而單用貝伐單抗組無進展生存期僅為2.7個月[6]。因此，不建議將貝伐單抗單藥用于晚期結直腸癌的治療。2012年，關于貝伐單抗應用于晚期結直腸癌一線治療的薈萃分析顯示，應用貝伐單抗治療的無進展生存期和總生存時間都有顯著獲益，并且在亞組分析中，貝伐單抗聯合氟尿嘧啶或伊立替康為基礎的化療方案優于其他化療方案[7]。2013年，Bennouna等[8]針對既往接受貝伐單抗聯合一線化療后復發的轉移性結直腸癌患者進行的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，貝伐單抗聯合化療的中位總生存期較一線單藥化療顯著延長(11.2個月比9.8個月)，提示化療后復發的結直腸癌同樣獲益。綜上所述，貝伐單抗在晚期結直腸癌的各線治療中都發揮著積極的作用。有一項針對奧沙利鉑治療失敗后的轉移性結直腸癌進行的多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗，結果顯示，阿柏西普聯合FOLFIRI(亞葉酸+氟尿嘧啶+伊立替康)組相對于安慰劑聯合FOLFIRI組總生存時間有所改善(13.5個月比12.1個月)，且總緩解率明顯提高[9]。目前，一項面向亞洲國家進行的多中心、多國研究(EFS11338)正在進行中，其目的是評估阿柏西普較安慰劑對于無進展生存期和總生存時間的改善作用，并檢測外周血中相應的生物標志物，試驗結果值得期待[10]。

1.3不良反應貝伐單抗的使用伴隨著不良事件的增多，其中高血壓、中性粒細胞減少、胃腸道出血、穿孔是常見的致死原因[11-12]。最近的薈萃分析結果顯示，一線化療聯合貝伐單抗與單純一線化療相比，3級或4級不良事件的總發生率增加6.9%[13]。總的來說，貝伐單抗的應用可能提高不良事件的發生率，但其在晚期結直腸癌治療中依然有較大獲益。研究表明，阿柏西普較安慰劑組的停藥率顯著增加(26.6%比12.1%)，最常見的導致停藥的毒性反應有體乏、無力、感染、腹瀉、高血壓及靜脈血栓，甚至可能出現嚴重的出血事件(包括胃腸道出血)以及胃腸道孔[9]。跨研究對比發現，二線化療聯合貝伐單抗或阿柏西普療效相似，都增加了1.4個月的生存期，但是阿柏西普有更多的毒性可能[8-9]。阿柏西普的應用可能顯著增加不良事件的發生率，這將限制其臨床應用，仍需要進行更多臨床研究。

1.4在老年患者中的應用盡管貝伐單抗自批準以來獲得了迅速應用，但是其在轉移性結直腸癌的老年患者中使用較少，可能與老年患者有較多的合并癥且心肺功能較差有關，其安全性更值得考量。Cunningham等[14]進行的Ⅲ期臨床試驗，共納入280例年齡在70歲及以上、既往未接受過治療、不可手術切除且不可作為奧沙利鉑和伊立替康化療方案的轉移性結直腸癌患者，隨機接受貝伐單抗聯合卡培他濱或卡培他濱單藥治療；結果顯示，聯合組的無進展生存期顯著延長，但同時治療相關的嚴重不良事件和貝伐單抗特有的出血事件均明顯增多。近期，美國SEER醫保數據庫分析顯示，相比65～69歲患者，≥80歲的患者往往都不能耐受貝伐單抗治療[15]。因此，年齡作為目前并發癥發生的重要因素，使貝伐單抗在老年直腸癌治療中的運用尚未達成共識。

1.5療效預測隨著靶向藥物治療的應用越來越廣泛，預后標志物在患者靶向藥物選擇中越來越重要。目前的研究主要從腫瘤組織分子標志物、基因型及單核苷酸多態性(VEGF基因型、多硫基因組成員EZH2)、細胞因子及其他血液學分子標志(表皮細胞生長因子、巨噬細胞來源細胞因子和IL-10、IL-6、IL-8)、循環血細胞(循環血內皮細胞、循環血腫瘤細胞)、影像學檢查、血清腫瘤標志物(癌抗原19-9、癌抗原125)、合并癥(高血壓)的出現等方向探索可能有效的標志物，但是由于樣本量不理想、實驗結果可靠性低，缺乏前瞻性預測研究等問題導致貝伐單抗并沒有明確的療效預測標志[16]。2013年，一篇研究貝伐單抗誘導的高血壓及其與晚期結直腸癌預后關系的薈萃分析結果顯示，相比未出現高血壓的患者，貝伐單抗誘導的高血壓患者的無進展生存期、總生存時間和客觀緩解率3個指標均有明顯改善[17]。因此，貝伐單抗誘導的高血壓可作為其在轉移性結直腸癌中的療效預測手段。

2小分子酪氨酸激酶抑制劑

瑞格非尼(Regorafenib)是一種新型口服小分子酪氨酸激酶抑制藥，可抑制多個酪氨酸激酶靶點，主要通過抑制VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)1、VEGFR2、VEGFR3、酪氨酸激酶受體TIE-2和血小板源性生長因子受體的活性從而抑制新生血管形成[18]。Strumberg等[19]進行的瑞格非尼Ⅰ期臨床研究，共納入38例晚期結直腸癌患者，結果顯示，在獲得可評價療效的27例患者中，部分緩解1例，疾病穩定19例，中位無進展生存期為107 d。隨后的一項Ⅲ期臨床研究共納入760例化療后復發的轉移性結直腸癌患者，分為瑞格非尼組和安慰劑組，結果顯示，瑞格非尼組較安慰劑組總生存期顯著延長1.4個月；研究中還發現，瑞格非尼組患者不管是KRAS基因野生型還是突變型，總生存期均有所延長[20]。但值得注意的是，瑞格非尼目前僅對標準治療后進展的患者有效。Strumberg等[19]進行的瑞格非尼Ⅰ期臨床研究顯示，主要不良反應為手足綜合征(12例，32%)、乏力(4例，11%)、高血壓(4例，11%)和皮疹(2例，5%)。在一項Ⅲ期臨床試驗中，瑞格非尼最常見的3級或以上的毒性反應有手足綜合征(17%)、體乏無力(10%)、高血壓(7%)、腹瀉(7%)和紅斑/脫皮(6%)[20]。

3小結

抗血管生成靶向藥物在轉移性結直腸癌各線治療中顯著延長無進展生存期及總生存時間，同時患者表現出良好的耐受性，但是最佳的給藥方案仍值得繼續探討。目前抗血管生成藥物并沒有明確的療效預測標志，但隨著分子生物學的快速發展和其在醫學領域中的延伸應用，通過檢測結直腸癌發生、發展的重要基因，根據檢測結果預測靶向治療的療效，從而為患者提供更加有效的個體化治療方案將變為可能。

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Update on Anti-angiogenic Targeted Therapies in Advanced Colorectal CancerWANGWei-lin,WENHao.(DepartmentofGeneralSurgery,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210011,China)

Abstract:Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors,and targeted therapy plays vital roles in its treatment.As tumor angiogenesis plays a critical role in the process of tumor growth,invasion and metastasis,drugs targeted angiogenesis have become more and more important in the comprehensive therapy of cancer.Three antiangiogenic agents are currently approved in the clinical treatment of advanced colorectal cancer：bevacizumab，ziv-aflibercep，and regorafenib.Here is to make a review of the progression of anti-angiogenesis drugs in the targeted therapy of advanced colorectal cancer.

Key words:Advanced colorectal cancer; Anti-angiogenic; Bevacizumab; Regorafenib; Ziv-aflibercept

收稿日期：2014-11-21修回日期：2014-12-18編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.024

中圖分類號：R735.34

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2366-03