乳腺癌易患基因1、2基因突變的研究進展

李　念(綜述)，續哲莉(審校)

(吉林大學中日聯誼醫院乳腺外科，長春 130033)

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乳腺癌易患基因1、2基因突變的研究進展

李念△(綜述)，續哲莉※(審校)

(吉林大學中日聯誼醫院乳腺外科，長春 130033)

摘要：乳腺癌作為女性常見惡性腫瘤之一，近年來，在國內外發病率逐年上升，且越發年輕化。在乳腺癌患者中，一部分表現出家族聚集性、發病早，且累及家系中多個成員。乳腺癌易患基因1、2(BRCA1、2)是乳腺癌遺傳性易患基因。有研究證實，BRCA1、2基因參與乳腺癌的發生、發展過程，并在其中扮演重要角色。該文對國內外乳腺癌BRCA基因突變研究現狀進行總結，并就BRCA基因突變在乳腺癌防治和預后方面的研究進展予以綜述。

關鍵詞：乳腺癌；乳腺癌易患基因1；乳腺癌易患基因2；基因突變

乳腺癌為女性常見和多發的惡性腫瘤之一，隨著臨床診斷水平的提高和女性人群健康意識的增強，近些年來乳腺癌的發病率呈現上升趨勢[1]。以美國為例，女性的終生患癌危險系數高達12.5%[2]。我國部分地區乳腺癌的發病率在女性惡性腫瘤的發病中已位居首位[3]。乳腺癌具有明顯的家族聚集性，占總發病的20%～25%，尤其在早發性乳腺癌(<35歲)中，25%～40%由遺傳因素所致[4]。有研究證實，在這些由遺傳因素引起的乳腺癌中，60%～75%是由高外顯的乳腺癌易患基因1、2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)胚系突變所致[5]。現對國內外乳腺癌BRCA1、2基因突變以及其臨床應用的相關研究進行綜述，希望為推動乳腺癌基因學研究的進步提供證據。

1BRCA概述

BRCA為腫瘤抑制基因，也是乳腺癌的易患基因，其具有細胞周期進程調節作用和DNA損傷修復作用，且參與細胞生長、轉錄、凋亡、活化、抑制等生物學變化的機制。BRCA基因與家族性乳腺癌以及卵巢癌的發病具有相關性，多數遺傳性乳腺癌和部分散發性乳腺癌的發病與BRCA基因的功能異常有關[6]。BRCA基因主要由兩類基因組成，即BRCA1和BRCA2。BRCA基因是通過基因連鎖分析而獲得的，其中BRCA1位于人類染色體17號q21上，由23個外顯子和1863個氨基酸組成；BRCA2位于人類染色體13號q12上，由27個外顯子和3418個氨基酸組成[7]。目前的相關研究結果證實，雙側乳腺癌及早發性乳腺癌的發病與BRCA1和BRCA2密切相關；男性乳腺癌的發病機制中有BRCA2參與[8]。細胞處于靜止期時，BRCA1和BRCA2基因均表現出低表達，細胞進入S期時，基因表達增高。BRCA1基因中與DNA修復有關的結構域主要有3個，包括N端鋅指結構域、C端BRCT基序和中間段Rad51結合區，3個區域任一出現突變均可能致使BRCA1基因產生功能障礙，即產生BRCA1基因突變。文獻報道，在45歲以上的BRCA1基因突變女性患者中，發生乳腺癌的比例為50%，而BRCA1基因突變的年齡低于70歲的女性患者乳腺癌發病率高達65%[9]。BRCA2基因中與DNA修復有關的結構域主要為Rad51結合區。相比于BRCA1基因，BRCA2基因編碼的蛋白較大，具有較明顯的細胞周期依賴性，參與并調節細胞生長。當BRCA2基因發生突變時，其中的堿基常表現出缺失狀態，相應基因的轉錄產物也發生改變。據統計，對于存在BRCA2基因突變的女性而言，其乳腺癌的發病率相對于BRCA1基因突變攜帶者要低[10]。

2國內外對乳腺癌BRCA基因突變的研究

最早發現乳腺癌患者存在家族聚集現象的是法國外科醫師Paul，并于1886年進行了報道[11]。至20世紀70年代，家族性乳腺癌逐漸形成研究體系，來自于猶他大學的Lynch教授對家族性乳腺癌進行了定義，指在一個家族中的一級親屬里，擁有2例及以上的乳腺癌病史者，該類疾病具有常染色體顯性遺傳性，發病年齡較輕，常見為雙側發病或其他臟器重復癌[12]。至20世紀80年代，Phipps和Perry[13]又給出了進一步的界定，指一個家族中包括先證者在內有2例以上一級親屬患有乳腺癌。20世紀90年代后，日本學者Fukutomi[14]對家族性乳腺癌提出更加嚴格的定義，其主要包含兩方面的意義：①家族中除先證者以外，3例以上一級親屬有乳腺癌病史的；②家族中除先證者以外的2例以上一級親屬有乳腺癌病史且至少1例要滿足如下條件中的一項：年齡低于40歲、雙側乳腺發病、非乳腺重復癌。我國對于家族性乳腺癌的定義研究較少，大部分報道沿用Lynch的定義。國內外對于乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因突變發生率的報道比較多，國外針對于多種族、多區域的乳腺癌家系樣本進行研究，而國內的報道主要以省市為單位進行區域性研究報道。20世紀90年代末，BRCA1和BRCA2基因突變與乳腺癌的相關性問題受到臨床關注。有學者以17個乳腺癌家系為研究對象，檢測受試者的BRCA基因情況，結果發現，在乳腺癌家系中BRCA1和BRCA2的突變率為47%[15]。步入21世紀，Verhoog等[16]增大了病例樣本量，在荷蘭選取517個乳腺癌家系檢測BRCA基因情況，發現有138個乳腺癌合并卵巢癌家系的BRCA1和BRCA2基因突變發生率達52%，另外339個乳腺癌家系的BRCA1和BRCA2基因突變發生率達13%。Cavallone等[17]對法裔加拿大的82個乳腺癌家系進行BRCA基因檢測，結果表明，其基因突變率為45.1%。而2011年相關報道對斯洛文尼亞人BRCA基因檢測結果顯示，BRCA1和BRCA2基因突變發生率在乳腺病及卵巢病患者中高達50%。據國內的相關報道顯示，我國上海地區家族性乳腺癌的BRCA基因突變發生率約為14.3%[18]。河北省64個家族性乳腺癌家系BRCA1基因突變率為7.81%，但在BRCA2基因上未發現突變位點[19]。吳濤等[20]對新疆地區遺傳性乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因突變進行檢測和研究，發現突變率為9.76%。陳麗芬等[21]對河北省18例家族性乳腺癌和50例散發性乳腺癌患者的BRCA基因突變率進行研究，發現5例BRCA1基因突變(7.35%)，1例BRCA2基因突變(1.47%)。相比較而言，國外研究對于乳腺癌患者BRCA基因突變率報道結果明顯比我國各區域家族性乳腺癌患者BRCA基因突變率的相關研究報道結果高。但由于地域、研究者、研究對象、樣本數量等諸多因素的不同，目前國內外乳腺癌BRCA基因突變率的巨大差異產生原因尚不明確。

3乳腺癌BRCA基因突變的臨床應用

家族性乳腺癌臨床病理特征包括：①遺傳性乳腺癌的確診年齡一般較普通人群要早，一般在50歲以前即有較高的確診率；②家族性乳腺癌的發病年齡多低于散發性乳腺癌；③家族性乳腺癌與散發性乳腺癌在女性絕經狀態及惡性腫瘤大小方面差異無統計學意義；④兩者在患者的病理類型劃分方面差異無統計學意義；⑤家族性乳腺癌臨床分期方面要早于散發性乳腺癌；⑥兩者在組織學分級方面差異無統計學意義；⑦家族性乳腺癌的雌激素受體陽性率較非家族性乳腺癌病例明顯增高[22]。研究證實，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者的乳腺癌致病率較一般人群要明顯增高[23]。因而家族性乳腺癌的家族成員已被廣泛認同是乳腺癌的高危人群，對其客觀進行乳腺癌遺傳風險評估及進行積極防治具有重要意義。另外，對該類患者進行全面的BRCA1和BRCA2基因檢測，有利于對高危人群健康監測、乳腺癌防治及積極進行臨床處理提供方案。建議對家族性乳腺癌的家族成員實施早期和定期的乳腺監測。對于高危人群，應于每個月進行至少1次的乳房自檢，及時發現腫塊；自女性成長至25周歲起，應定期進行鉬靶檢查，建議每年實施1次，了解乳房是否存在不良病變，早期發現癌變征象，以有利于盡早施治[24-25]。對于乳腺組織相對致密的女性高危人群，建議聯合采用超聲和磁共振成像以明確診斷。有研究建議每間隔半年進行1次檢測，由于磁共振成像對于BRCA1和BRCA2基因攜帶者的診斷敏感性較高，因而最好采用鉬靶和超聲磁共振成像聯合交替性檢測[26]。一般認為，對于存在乳腺癌癌前病變患者早期預防乳腺癌發生的最佳方法是乳房切除，可有效降低乳腺癌的發病風險90%以上，但不建議采用皮下乳腺單純切除術而保留乳頭及乳暈，這樣可能增加術后的復發率[27]。當然，鑒于家族性乳腺癌成員的BRCA基因突變率較高，且乳腺癌多發生于雙側，在進行手術切除時，最好根據臨床診斷結果綜合評估，甚至實施雙側全乳房切除。另外，也有文獻報道，對高危人群進行預防性內分泌治療也有利于家族性乳腺癌發病風險的降低，但這種設想的有效性仍存在爭議[28]，其主要原因在于未出現乳腺癌發病的人群其體內雌激素受體水平不明確，調節內分泌水平對于雌激素受體水平的影響無明確結論。還有報道，對BRCA2雜合子攜帶者應用預防性內分泌治療具有一定效果，但對BRCA1雜合子攜帶者應用該方法治療則無明顯作用，可能與BRCA1基因突變性乳腺癌的雌激素受體陰性率較高有關[29]。

4小結

盡管我國家族性乳腺癌的BRCA1和BRCA2基因突變率相對較低，但隨著臨床乳腺癌發病率的升高，BRCA基因突變應受到重視。不僅如此，應用對BRCA基因突變及其與乳腺癌發病機制相關的研究結果，積極制訂乳腺癌的防治方案，提高預后，則是研究的最終目標。而提高BRCA基因突變攜帶者的乳腺癌發病風險評估水平，早期診斷和發現高危人群，極早實施手術治療，將為更多的患者贏得生存機遇，也會為我國醫療水平登上新的臺階奠定堅實基礎。

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Research Progress on Breast Cancer BRCA1,2 Gene MutationLINian,XUZhe-li.(DepartmentofBreastSurgery,theChina-JapanUnionHospitalofJilinUniversity，Changchun130033，China)

Abstract：Breast cancer is one of the common malignant tumors in women,recently,the incidence has been rising year by year both in the domestic and overseas,and the patients are becoming younger.Part of the breast cancer patients showed familial aggregation,early onset,and the involvement of multiple family members.BRCA1,2 gene are breast cancer susceptibility genes.A number of studies through empirical research confirms that BRCA1,2 genes are involved in occurrence and development of breast cancer,playing an important role.Here is to make a review of the research status of breast cancer BRCA gene mutation,and its application in prevention,treatment and the prognosis of breast cancer.

Key words：Breast cancer； Breast cancer susceptibility gene 1； Breast cancer susceptibility gene 2; Gene mutation

收稿日期：2014-11-24修回日期：2014-12-22編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.025

中圖分類號：R737.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2368-03