親環素A與慢性心力衰竭關系的研究進展

周麗平(綜述)，吳士禮，包宗明(審校)

(蚌埠醫學院第一附屬醫院心內科，安徽 蚌埠 233000)

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臨床醫學

親環素A與慢性心力衰竭關系的研究進展

周麗平△(綜述)，吳士禮，包宗明※(審校)

(蚌埠醫學院第一附屬醫院心內科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：在全球范圍內，心力衰竭仍然是一個常見的、致殘的、致死性的疾病。隨著人口老齡化的增加和早期患高血壓、缺血性心肌病等心血管疾病人口的存活，心力衰竭負擔逐漸加重，與此同時心力衰竭的早期診治如在無癥狀綜合征期改善血流動力學的研究報道也不斷增多。最新研究表明，親環素A通過CD147分子、血管緊張素Ⅱ等在心血管重構中發揮重要作用，其有可能成為心力衰竭研究的新靶點。

關鍵詞：慢性心力衰竭；親環素A；CD147分子；血管緊張素Ⅱ

慢性心力衰竭是大多數心血管疾病的最終歸宿，它反映心臟大小、形態及功能變化的最終階段,僅在心力衰竭發生或加重時糾正或改善血流動力學狀態并不能阻止心臟結構及功能的惡化，心力衰竭的早期診治仍任重而道遠。隨著對親環素A認識的加深，人們逐漸發現它與心血管疾病之間有密切聯系。研究發現親環素A通過介導免疫抑制、調節細胞增殖、影響脂質代謝、觸發炎癥反應，參與心血管系統損傷與修復，改變血流動力學，使心臟功能惡化[1]。早期檢測心力衰竭患者血清親環素A水平、干擾其作用環節有望成為心力衰竭的早期診治的新靶點?，F對親環素A與慢性心力衰竭關系的研究進展予以綜述。

1親環素A的生物學特性

親環素A在生物界廣泛存在，是親環素家族成員之一，其結構高度保守，最初被發現是作為環孢素A的細胞受體。親環素A是一種多功能蛋白，在許多炎性疾病及免疫相關疾病中表達上調，如病毒感染、腫瘤、心肌病、動脈粥樣硬化、動脈瘤等[1]。親環素A激活后主要參與4個生物學反應及過程。①調節細胞增殖：親環素A具有肽基脯氨酰順反異構酶活性，參與含脯氨酸蛋白質活性空間結構的形成，維持蛋白質多聚體的構象，通過促進蛋白質的合成和功能的發揮，為細胞增殖提供物質保證，在心血管系統通過調節平滑肌增殖參與心血管的重構。②介導免疫抑制：親環素A作為分子伴侶與環孢素A結合，可阻斷促分裂原活化蛋白激酶信號轉導通路，調控鈣調磷酸酶活性，激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[2]、Janus激酶/信號轉導因子和轉錄活化因子信號途徑，參與T細胞增殖活化及凋亡，在免疫缺陷疾病中發揮免疫抑制作用，在心血管疾病中抑制心肌細胞凋亡。③影響脂質代謝：親環素A是膽固醇運輸細胞質膜微囊和胞內載體復合物的組成部分，參與維持細胞內外膽固醇的平衡，與動脈粥樣硬化關系密切。④觸發炎癥反應：在炎癥反應中親環素A主要與配體CD147分子結合，激活細胞外信號調節激酶1/2反應，活化核因子κB通路，趨化損傷因子致炎癥部位，刺激單核巨噬細胞等表達基質金屬蛋白酶類調節蛋白水解活性，為炎性細胞遷移、內皮細胞黏附創造條件[3]。

2親環素A在心力衰竭發生、發展中的作用

眾所周知，心力衰竭與心肌細胞數量、結構及功能改變密切相關，研究發現在心血管系統中凋亡細胞和正常細胞均可表達親環素A[4]，親環素A在心功能演變中有可能扮演重要角色。早期親環素A被發現在腫瘤的生長過程中通過抑制細胞色素C阻礙腫瘤細胞生長，其作為細胞發揮正常功能的一種保護性因子而被熟知。近來人們發現在心血管系統中親環素A發揮類似細胞中的炎性細胞因子和血管相關的細胞因子作用，抑制心肌細胞凋亡，刺激血管平滑肌增殖，促使內皮細胞黏附，加速炎性細胞趨化，從而參與心血管重構，這些病理生理行為構成了基礎心臟病發生、發展以致發生心力衰竭的關鍵環節[5]。最新研究表明，親環素A主要通過調節心肌細胞、血管平滑肌細胞、血管內皮細胞的變化參與心力衰竭的發生、發展，可作為心力衰竭預后的獨立預測因子[6]。

2.1親環素A/CD147參與基礎心臟病的心血管重構親環素A參與基礎心臟病，如擴張型心肌病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等原發病的心血管系統重構，這一作用主要通過與其配體CD147(即胞外基質金屬蛋白酶誘導劑)結合，在血管平滑肌細胞中調節Ⅰ類膜型基質金屬蛋白酶及基質金屬蛋白酶9為主的基質金屬蛋白酶生物活性，在內皮細胞中調控血管內皮細胞生長因子功能，在單核-巨噬細胞中調節巨噬細胞集落刺激因子發揮作用[7]。有研究發現，親環素A與白細胞浸潤密切相關，而持續性心肌炎癥是擴張型心肌病發生、發展的重要促使因素，心內膜心肌活檢結果也證實了親環素A在炎性心肌病中高度表達，可以預測親環素A與擴張型心肌病的病理進展及臨床預后有關[8-10]?；|金屬蛋白酶是心臟重構過程中細胞外基質變化的主要因素，其作用主要涉及炎癥反應、組織纖維化中細胞外基質的再生，而在損傷心肌的修復中，親環素A與配體CD147相互作用，通過調節基質金屬蛋白酶9為主的基質金屬蛋白酶活性參與炎性細胞滲出及細胞外基質機化[11]。在小鼠心肌梗死模型中，特異阻止親環素A/CD147的炎性細胞趨化活性，炎癥反應大幅下降，心肌梗死面積縮小，心肌細胞可保持一定的收縮功能[12]。在另一項心肌梗死動物模型中特異抑制Ⅰ類膜型基質金屬蛋白酶活性可阻斷心肌梗死后的心肌重構[13]。上述研究均得出同一個結論，即親環素A與配體CD147的相互作用參與破壞動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，在動脈粥樣斑塊形成過程中，血清CD147、基質金屬蛋白酶9表達水平上調，促使動脈粥樣斑塊不穩定性增加，加入外源性親環素A可加速粥樣斑塊破裂，相反特異抑制親環素A與配體CD147相互作用途徑可降低斑塊的易變性。親環素A與配體CD147相互作用，通過刺激血管平滑肌細胞遷移、增殖，進而促進血管內膜增厚，引起血管重構。Satoh等[14]發現，親環素A表達增加與新生內膜形成的時間平行，且增加內膜區域的同時也增加中膜厚度，提示親環素A與血管損傷性疾病的發病機制有關。另有研究證實，通過阻斷親環素A可發揮類似環孢素A的抗血管生成作用[15]。親環素A的炎性細胞趨化活性、生物血管活性使其在心血管疾病的血流動力學改變中可能發揮作用，但其與腦鈉肽在改善血流動力學方面的相互作用尚無明確報道。

2.2親環素A協同血管緊張素Ⅱ等促進心力衰竭的發展親環素A參與心肌細胞、血管平滑肌細胞、血管內皮細胞等的氧化應激損傷[16]，在高血壓、高血脂、高血糖、吸煙等高氧化應激狀態的患者，通過抑制親環素A下調活性氧類水平，可降低心血管系統的氧化損傷程度。已經有研究發現，親環素A相關蛋白在細菌生長中調節氧化應激過程中抗氧化劑的平衡，在人體氧化應激損傷中親環素A可能發揮相似作用[17]。親環素A可協同血管緊張素Ⅱ擴大氧化損傷效應，而血管緊張素Ⅱ誘導細胞功能失調的一個重要機制是促進活性氧類的產生[18]，活性氧類的存在可降低血管內皮舒張因子一氧化氮的活性，使內皮依賴性舒張功能障礙，可致外周血管舒縮功能和冠狀動脈灌注受損，親環素A不僅可以通過上調活性氧類水平影響血管內皮細胞收縮舒張功能，還可通過影響一氧化氮合酶活性參與調控此過程[19]?；钚匝躅惡鸵谎趸罘e均對心肌有直接毒性作用，而受損后修復增殖的細胞并無正常細胞的全部功能活性[20-21]，如與收縮功能相關蛋白功能下降等。在一定程度上，活性氧類可刺激受損細胞表達親環素A分子增多，進一步擴大氧化損傷效應，從而形成一個惡性循環[22]。親環素A與血管緊張素Ⅱ的協同作用還表現為在心肌上增加心肌細胞收縮蛋白的同時也增加胚胎時期一些標志物的表達，使心肌對三磷酸腺苷的利用障礙，而三磷酸腺苷缺乏和(或)活性降低時易出現細胞內鈣離子濃度升高甚至鈣超載，使心臟舒張功能延緩，嚴重時可導致心力衰竭。研究發現，親環素A還可通過增強細胞內鈣離子運動及細胞外基質的黏附能力等介導鈣離子轉運，從而參與鈣超載，當鈣離子濃度在短期內急劇升高時，鈣調磷酸酶可使轉錄因子活化T細胞核因子與鋅指轉錄因子4結合，并通過一定的信號級聯反應最終引起心力衰竭，親環素A也可通過調控鈣調磷酸酶活性參與鈣超載甚至心力衰竭[14]。親環素A與血管緊張素Ⅱ的協同作用在心臟成纖維細胞中刺激膠原纖維生成增加，促使間質纖維化[23]。新的數據表明，心肌細胞、心臟成纖維細胞及免疫細胞通訊在心臟結構病理進展、心臟功能惡化中發揮重要作用，親環素A作為一種細胞內功能蛋白及細胞外分泌蛋白廣泛存在于心血管內環境中，親環素A是否還可通過影響細胞間通訊參與細胞功能失調及內環境平衡紊亂還不明確[24]。

3展望

親環素A作為一種炎性細胞因子和血管相關因子主要通過影響冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等基礎心臟病的急性氧化損傷和慢性心血管重構而促使心臟功能衰竭及其病理進展，這為今后發展心力衰竭早期診斷手段、評估心力衰竭預后等提供了良好的理論基礎。但是親環素A的表達水平與心功能分級的相關程度尚不明確，親環素A與血管緊張素Ⅱ等神經體液細胞因子構成心力衰竭發生、發展的復雜信號通路還有待進一步試驗研究來發現證實。

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Research Progress in the Relationship between Cyclophilin A and Chronic Heart FailureZHOULi-ping,WUShi-li,BAOZong-ming.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000,China)

Abstract:Heart failure is still a common,disabling and deadly disease all over the world.With the increase of aged population and the survival of population with early cardiovascular disease such as hypertension,ischemic cardiomyopathy,the burden of heart failure is being heavier.The studies of active prevention and treatment of heart failure like improving hemodynamics in patients without symptoms are also increasing at the same time.The latest reports show that Cyclophilin A through CD147molecules,angiotensin Ⅱ plays an important role in the cardiovascular remodeling.Cyclophilin A is likely to become a new target in the study of heart failure.

Key words:Chronic heart failure; Cyclophilin A; CD147molecules; Angiotensin Ⅱ

收稿日期:2014-07-09修回日期：2014-11-19編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.031

中圖分類號：R541.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2385-03