創傷性凝血病與大量輸血的研究進展

袁玉榮(綜述)，潘修銀(審校)

(宜昌市中心血站，湖北 宜昌 443005)

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創傷性凝血病與大量輸血的研究進展

袁玉榮※(綜述)，潘修銀(審校)

(宜昌市中心血站，湖北 宜昌 443005)

摘要：創傷性凝血病(TIC)是一個復雜的病理生理過程，是多因素共同作用的結果，其發病率較高，大量輸血后，如處理不當，會加重凝血病，凝血功能障礙是大量輸血患者死亡的重要原因。早期識別TIC，適時合理啟動大量輸血方案，合理使用紅細胞懸液、新鮮冰凍血漿、血小板和冷沉淀等可有效糾正TIC，提高輸血效果，改善嚴重創傷患者的生存率。

關鍵詞：創傷性凝血病；大量輸血方案；成分輸血

據世界衛生組織統計，全球每年死亡病例中有1/10死于創傷，血管損傷和凝血病導致出血不可控制成為主要的死亡原因[1]。創傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)在嚴重創傷和大出血患者的病程早期就已經發生而且頗為常見，隨著病程的進展會出現嚴重的病理生理紊亂而危及生命。對TIC早期的識別與診斷，啟動嚴重創傷患者的大量輸血方案(massive transfusion protocol，MTP)是搶救患者生命的關鍵[2]。現對TIC與大量輸血的研究進展進行綜述。

1TIC的定義、病理生理和診斷

1.1TIC的定義TIC是由于嚴重創傷或大手術等導致組織損傷，引起機體出現以凝血功能障礙為主要表現的臨床綜合征，是一種多元性的凝血障礙疾病[3]。研究表明，1/4～1/3的創傷患者入院時即存在TIC，有TIC的患者病死率較未患TIC的患者高4～6倍[4]。

1.2TIC的病理生理TIC是一個復雜的病理生理過程，是多因素共同作用的結果。目前公認的組織損傷、休克、血液稀釋、酸中毒、低體溫、低鈣血癥、炎癥反應等為TIC的關鍵因素。組織損傷是TIC的啟動因素，休克促進TIC的發展，損傷引發全身炎癥反應綜合征誘導血管內皮損傷導致凝血因子的丟失與消耗，同時纖溶激活和容量復蘇對凝血因子稀釋、低體溫、低鈣血癥、酸中毒等導致凝血因子活性下降引起稀釋性、酸中毒性、低溫性、消耗性等凝血病[5-6]。

1.3TIC的監測與診斷在嚴重創傷患者早期即存在TIC，但早期缺乏特異性癥狀和體征，對嚴重創傷、休克、大出血即預期會大量輸液及輸血的患者早期診斷尤為重要。臨床上一般根據病史、創面出血情況及創面、漿膜表面、皮膚切緣、血管穿刺處等部位的廣泛滲血來判斷。實驗室檢查監測血常規、血小板計數、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、血漿纖維蛋白原、血漿凝血酶時間、D-二聚體、纖維蛋白降解產物等[7]。根據病史和臨床表現加上實驗室檢查中任一條部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、凝血酶時間為正常值的1.5倍， 血漿纖維蛋白原<1 g/L即可診斷TIC。有條件的可使用血栓彈力圖，血栓彈力圖可全面反映患者的凝血和纖溶狀況，對TIC的識別較常規檢查更為敏感，同時對指導血液制品的使用、止血和抗纖溶藥物使用有重要意義[8]。

2TIC和大量輸血

凝血功能障礙是大量輸血患者死亡的重要原因。前面提到約有1/3的患者在入院前就已經存在TIC,大量輸血后病理生理因素、稀釋性因素、消耗性因素、組織損傷性因素等相互作用、相互影響，從而進一步影響創傷患者的凝血功能，使凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、凝血酶時間延長,血漿纖維蛋白原降低，使TIC進一步加重。隨著對TIC認識的提高，對創傷患者的診療過程中大量輸血的觀念發生了重大變化，各國治療中心開展了大量重癥創傷患者的回顧性和前瞻性研究，在循證醫學思想的指導下制訂了嚴重創傷患者的MTP，MTP的實施減少了紅細胞的用量，降低了復蘇的病死率[9-10]。

2.1大量輸血的定義大量輸血一般認為是：①在24 h內輸注紅細胞≥10 U紅細胞(1 U為450～500 mL血液制備)，即相當于1倍血容量；②1 h內>4 U的紅細胞且需要繼續輸血；③3 h內輸入本人血容量一半的血量[11]。2012年全國大量輸血現狀調研協作組楊江存等[12]把大量輸血定義為24 h輸注紅細胞懸液(suspension of red blood cells，RBCs)≥18 U(成人)；或者24 h內每千克體質量輸注RBCs≥0.3 U。大量輸血導致機體易出現凝血功能障礙、低體溫、酸中毒，如不及時糾正可導致惡性循環，故三者稱“致命三角”[13]。

2.2MTP及其應用MTP主要由3個部分組成，包括控制出血的早期輸血、應對繼續出血和TIC的進一步輸血和實驗室支持。早在2005年大量輸血的國際研討會上便提出重癥創傷患者復蘇早期使用新鮮冰凍血漿(fresh rorzen plasma,FFP)和血小板糾正凝血異常與使用紅細胞恢復供氧同樣重要，Stansbury等[14]首次提出使用紅細胞同時應按1∶1∶1的比例使用血小板和FFP。早期使用FFP和血小板來預防和糾正TIC,可減少紅細胞的用量，提高搶救的成功率。一旦大量輸血指征成立，應該立即啟動MTP。MTP是指導大出血和TIC治療的標準流程，包括紅細胞、FFP、血小板和冷沉淀的使用時機和劑量等。MTP要求在輸注20 U以上紅細胞后，盡量使已輸注的紅細胞、FFP、血小板比例達到1∶1∶1。多發性創傷出凝血管理2013歐洲指南中建議合適的血漿與紅細胞比例為1∶2[15]。

2.2.1RBCs的使用對嚴重創傷的大出血因失血量過多會引發出血性休克，在沒有徹底控制出血之前就應大量輸注紅細胞并補充大量膠體液和晶體液，以維持基本血壓和血流動力學。通常血紅蛋白(hemoglobin,Hb)>100 g/L時很少輸入紅細胞，但當Hb<70 g/L時幾乎常用，Hb為70～100 g/L是否用紅細胞應根據患者的危險程度及并發癥決定。Sekhon等[16]認為對重度腦外傷的患者而言，Hb<90 g/L會增加病死率，因此輸注紅細胞盡量維持Hb>100 g/L。

2.2.2FFP的使用FFP是采集全血后6～8 h經離心分出的血漿，它有效地保存了新鮮血漿的各種成分，特別是含有全部凝血因子，包括不穩定的凝血因子Ⅷ和Ⅴ。它不僅可迅速改善凝血功能，還可起到擴容、改善微循環的作用。因此，凝血酶原時間或部分凝血活酶時間大于正常值的1.5倍時，并伴病理出血癥狀，應輸入FFP糾正凝血紊亂。Murad 等[10]認為大量輸血時，適當的血漿和紅細胞的比例(FFP∶RBCs=1∶1～2)可降低病死率。一般認為，輸注RBCs 4～10 U，加輸注FFP，且FFP∶RBCs為1∶1；輸注RBCs 10 U后，FFP∶RBCs為1∶1.5，24 h內，輸注血漿總量∶紅細胞總量為1∶1～1∶2[17]。

2.2.3血小板的使用血小板的主要功能是參與止血、血小板血栓的形成和血栓的回縮。血小板輸注常用于糾正血小板數量減少和功能異常所造成的嚴重創傷或有出血傾向的疾病。大量輸血時，血小板計數由于脾、肝、骨髓的提早釋放，抵消了血液稀釋的影響,因而從出血量來簡單估計血液中血小板數量的變化是很不可信的[18]。①急性失血患者如果血小板計數<50×109/L,需輸注血小板；②嚴重創傷和中樞神經系統損傷的患者，應該維持血小板計數在100×109/L以上；③如果已知血小板功能障礙和微血管滲血,盡管血小板計數看是充足,但仍需輸注血小板[19]。成人輸用1個治療量機采血小板,可提高(7.5～10)×109/L血小板。應在輸血后再次測定血小板數量,以綜合評價血小板輸注是否合理和有效。

2.2.4冷沉淀的使用冷沉淀含有豐富的FⅧ、FXⅢ血管性血友病因子、纖維蛋白原等，冷沉淀1 U/10 kg可提高血漿纖維蛋白原約0.5 g/L，可預防大量輸血后的出血傾向。研究表明，凝血因子活性至少應該維持正常值的20%～30%，低于20%則容易發生出血[20]。冷沉淀輸注指征:①大血管出血，纖維蛋白原為0.8～1 g/L者；②大量輸血發生大量微血管出血的患者，每單位冷沉淀含150～250 mg纖維蛋白原。

2.2.5大量輸血時止血藥物的使用FⅦa作用于局部受損組織和血管，以組織因子和凝血酶的形式激活血小板，活化的血小板形成一個FⅦa黏附的部位，促進凝血酶形成，最終使纖維蛋白原轉換成纖維蛋白促進止血[21]。對伴有酸中毒、低體溫、難治性出血等預后很差的患者，在凝血功能尚未完全損害，而且保證足夠數量的血小板和纖維蛋白原水平時，盡早應用FⅦa能達到滿意效果。氨基己酸和止血環酸能抑制纖溶酶，達到抗纖溶的效果。血凝酶可促進凝血酶原轉變為有活性的凝血酶，迅速達到止血效果。

2.2.6鈣離子的使用大量出血患者隨血液的丟失可丟失大量鈣，而且大量輸血的同時可消耗大量的鈣。研究顯示，及時補充鈣離子可明顯改善大出血患者的預后[22]。

3問題與展望

TIC在嚴重多發傷中發生率較高，而大量輸血如處理不當，則會進一步加重凝血病。正確、及時評估患者的凝血狀態，是治療出血患者、防止不良事件的重要前提。如何早期其發現、及時治療、在實施MTP過程中如何根據自己單位條件和患者的狀況配備血液制品的比例是有效糾正TIC和提高嚴重創傷患者的生存率的關鍵。但是目前TIC研究較多但仍然缺乏統一的診斷標準，主要靠臨床醫師的認知水平和臨床經驗來把握。MTP的實施提高了輸血效率，降低了嚴重創傷患者的病死率，但是許多機構尚未實行，已經實施MTP的單位中間在血液制品的輸注比例和止血藥物的使用等方面仍存在爭議，MTP的內容有待于進一步統一和完善。

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Research Progress of Trauma-Induced Coagulopathy and Massive TransfusionYUANYu-rong，PANXiu-yin.(YichangCityCenterBloodBank,Yichang443005,China)

Abstract：Traumatic-induced coagulopathy(TIC) is a complex pathophysiological process.It is the result of interactions of multiple factors.The incidence of TIC is very high,which may aggravate coagulopathy after massive blood transfusion.Coagulation dysfunction is an important cause of death in patients with massive blood transfusion.It can effectively correct TIC,and improve the transfusion effect and the survival rate of the patients with severe trauma through early identifying TIC,properly and timely starting massive transfusion scheme,and properly using RBC suspension,fresh frozen plasma,platelets and cryoprecipitation etc.to improve the survival of the injured.

Key words：Trauma-induced coagulopathy; Massive transfusion protocol; Blood component transfusion

收稿日期：2014-09-10修回日期：2014-12-10編輯：伊姍

基金項目：湖北省衛生和計劃生育委員會科研項目(WJ2015CB008)；宜昌市科技局科研項目(A1530142)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.037

中圖分類號：R826.26

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2400-03