擴散加權成像聯合甲胎蛋白在肝癌術后療效評價中的研究進展

朱　艷(綜述)，柏根基(審校)

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院影像科，江蘇 淮安 223300)

擴散加權成像聯合甲胎蛋白在肝癌術后療效評價中的研究進展

朱艷△(綜述)，柏根基※(審校)

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院影像科，江蘇 淮安 223300)

摘要：肝細胞癌(HCC)患者術后的及時隨訪以及療效的準確判斷是提高患者整體生存率的關鍵。擴散加權成像(DWI)是目前應用較為廣泛的功能影像方法，其可以優先于腫瘤形態學的改變，從微觀角度監測細胞密度或腫瘤血管的變化來評價HCC治療后的效果；而甲胎蛋白是臨床診斷及監測HCC療效較為成熟的血清學指標。該文就DWI聯合甲胎蛋白檢測評價HCC治療效果的研究進展予以綜述。

關鍵詞：原發性肝癌；磁共振擴散加權成像；甲胎蛋白；療效評價

efficacy

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是肝臟最常見的原發性惡性腫瘤之一，居全球常見惡性腫瘤第6位，癌癥相關死亡原因第3位[1]。相關研究表明，外科手術切除仍是治療肝癌的首選方法，但約75%的肝癌在發現時已經失去手術機會[2]，而介入治療成為不可切除的中晚期肝癌的主要治療手段。由于肝癌術后復發率較高，所以肝癌治療后準確判斷療效、及時隨訪、監測復發及轉移對于延長患者整體生存期非常重要[3-5]。傳統的影像學方法已不適于早期療效的判斷，而目前以擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)技術為代表的功能影像能夠先于解剖形態的改變發現細胞密度及微環境的變化，可及時有效地判斷病灶情況。甲胎蛋白的定期監測也是HCC治療后必不可少的檢查，但是血清甲胎蛋白的變化并不是對所有HCC患者均有適用價值。現就DWI結合甲胎蛋白檢測在HCC療效評價方面的研究進展進行綜述。

1DWI

1.1擴散的原理擴散是一種物理現象，它描述的是分子在微觀結構中的隨機熱運動。在生物組織中，水分子的擴散運動存在于細胞內、細胞外及血管中，因此水分子的擴散運動會受到細胞生物特性、細胞密度及微循環結構等影響。細胞內水分子的擴散因缺乏自然屏障，相對于細胞外及血管內的水分子更容易受限。從組織病理學的角度來說，擴散受限是因為細胞密度的增高，如腫瘤、膿腫、纖維化及細胞毒性水腫等；相反，擴散相對自由或加快是由于細胞密度降低、細胞膜破壞，如囊腫、壞死等[6-7]。

1.2DWI的技術與原理DWI技術是在原有脈沖序列(T2加權自旋回波序列)的基礎之上，施加2個擴散敏感梯度(位于180°重聚焦射頻脈沖的兩側)，位于重聚焦脈沖之前的擴散敏感梯度是相位編碼梯度，位于重聚焦脈沖之后的擴散敏感梯度是重相位梯度，這兩個梯度序列可以增加序列對水分子運動的敏感性。由于組織中水分子擴散受限，將會引起T2信號的衰退，在圖像上反應為重T2信號，而信號衰退的程度與水分子擴散受限程度呈正相關[8]。DWI是依據水分子的擴散運動而進行的一種功能影像檢測方法。臨床上常用表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)來定量測量水分子在不同方向上的擴散速度和范圍。ADC值的計算分析通常應用的是磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)工作站中附帶的軟件，通過計算一副圖像中每一像素的ADC值，繪制出一副ADC圖[6,8]。

ADC測量時，首先要在目標圖像上選取一個感興趣區域，工作站中的計算機可以自動測出興趣區的ADC值，若ADC值偏低說明擴散受限，DWI圖像上顯示為高信號[2,5]。在分析一副彌散圖像時，放射科醫師通常會將影像上的彌散結果與細胞外水分子的擴散相關聯，理論上組織內細胞密度越高，DWI所能監測到的細胞外水分子擴散的距離就越短。當肝實質病變或肝膿腫時，組織內細胞密度高，提供給水分子擴散的空間就越小，所產生的ADC值也就越低；當肝囊腫或肝壞死時，由于細胞密度低，阻礙水分子擴散的天然屏障相對較少，水分子擴散的距離相對較遠，這種情況下產生的ADC值則較高。總而言之，ADC圖像是通過彌散技術獲得的一種非侵入性監測組織細胞密度的方法，這使得DWI可以更好地應用于疾病的診斷、治療計劃的制訂以及治療后復發的監測，尤其適用于腫瘤早期診斷及療效評價[8]。

1.3DWI在HCC療效評價及預后判斷方面的應用羅敏等[9]回顧性分析了7例行外科治療的HCC患者發現，術前HCC的ADC值低于正常肝組織，術后行MRI T2WI及脂肪飽和T2加權顯示，手術區周邊肝實質信號輕度增高，DWI呈略高信號，這可能是因為HCC的腫瘤細胞密集，組織間隙小，其內部水分子運動受限，因此癌灶在DWI圖像上呈高信號，ADC值較低。肝癌患者術后定期行MRI DWI可以早期動態監測原發灶有無復發及轉移征象，尤其是對于腫瘤標志物陰性者。

HCC失去外科治療機會時，患者通常會選擇局部治療，而經皮肝動脈化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)成為很多患者的首選，由于MRI幾乎不受碘油的影響，因此TACE治療后可應用DWI監測療效。Goshima等[10]研究表明，TACE治療后ADC值會顯著增高，復發時ADC值則降低，但此研究結果比較籠統，而且未與術后病理相對照。Yu等[11]研究表明，DWI結合MRI T2加權可以提高非典型病例介入術后射頻病灶切緣 (ablation sited recurrences，ASR)的檢出率。但DWI的應用也會增加假陽性的檢出率，這可能是由TACE術后病灶邊緣的炎性反應與周邊萎縮區域的血流再灌注引起的。因為ADC值的測量對于鑒別可視腫瘤區域與病灶周邊區域的作用不大，所以兩者間的ADC值范圍有很大的重疊區，會增加假陽性率。Mannelli等[5]研究47例HCC患者發現，對TACE治療反應較差的患者(指治療后MRI顯示的壞死區域<5%)治療前后的DWI ADC值明顯低于對TACE治療反應良好的患者(指TACE治療后MRI顯示壞死區域>5%)。此研究結果表明，TACE治療前后病灶區的ADC值能預測TACE治療的效果。

HCC根治術后5年的復發率高達60%～70%[12]，復發灶通常采用消融術治療，而消融術治療會有腫瘤殘留的可能，因此及時監測殘留灶的復發情況非常重要。Schraml等[13]認為射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA)治療后時間-擴散量間的關系是監測ASR是否復發的潛在定量診斷方法。RFA治療后出現的復發灶在DWI上表現為高信號，而RFA治療后的壞死區在DWI上為低信號，患者RFA術后接受DWI+傳統T2WI可以很容易發現可疑區域，當病灶外周信號改變，尤其是ADC值降低時應該引起高度懷疑。DWI結合傳統T2WI技術在監測RFA術后ASR方面很有應用前景。關于DWI監測HCC外科手術或TACE術后的療效已有較多報道，但關于DWI監測RFA、放療、化療及分子靶向治療的療效還鮮有報道。

1.4DWI技術的不足DWI技術易產生偽影，腹部掃描時更易受呼吸運動、心臟搏動及容積效應的影響而出現重像、變形及圖像缺失等。呼吸屏氣和呼吸觸發技術可以降低圖像的變形，患者屏氣20～30 s可以降低圖像的變形，但這使某些不能耐受屏氣的患者無法配合檢查；呼吸觸發使圖像獲取時間延長，尤其是當患者呼吸不規律或相對緩慢時。臨床發現，呼吸觸發可同時提升信號、空間分辨率和ADC值，呼吸觸發DWI明顯優于呼吸屏氣DWI[14]。左側肝葉掃描時，由于心臟搏動會產生運動偽影，這使得左側肝葉ADC值的計算產生誤差，目前常采用心電或脈搏觸發技術加以解決，由于該技術掃描時間更長，部分受檢者無法配合完成。Liau等[15]研究發現，可以通過后處理技術提高左側肝葉DWI的圖像質量。磁場不均勻也極易產生偽影，但墊片技術的運用可以很好地解決這個問題[8]。

2血清甲胎蛋白

2.1甲胎蛋白概述甲胎蛋白的應用已有50多年的歷史，其在臨床上的應用已日臻成熟。甲胎蛋白是正常細胞在幼稚階段的產物，成人時，合成甲胎蛋白的基因基本處于靜止狀態，血清中甲胎蛋白的水平通常只有5～10 μg/L[16]。在妊娠、內胚源性腫瘤及肝臟病變時，血清甲胎蛋白會有不同程度的升高，而甲胎蛋白檢測是HCC早期篩查及療效監測的常規指標[16]。但由于甲胎蛋白的靈敏度和特異度較低，大約30%的肝癌患者血清甲胎蛋白水平無明顯升高[17]。盡管甲胎蛋白的應用存在一定的限制，但其仍被認為是診斷肝癌的金標準。黃文淵[18]發現，在甲胎蛋白陽性的HCC患者中，甲胎蛋白可在癥狀出現前6～12個月即可升高，而國外報道的時間是癥狀出現前8～11個月[19]。

2.2甲胎蛋白在HCC療效評價及預后判斷方面的研究進展潘驥群等[20]通過監測血清甲胎蛋白的變化評判肝動脈化療栓塞序貫沙利度胺靶向治療中晚期肝癌的療效發現，治療組患者術后血清甲胎蛋白水平較對照組顯著下降。Chen等[21]采用同樣的方法治療53例HCC患者，其中16例患者治療后血清甲胎蛋白的水平較治療前降低50%。因此，治療后血清甲胎蛋白的水平可作為HCC療效及預后判斷的獨立因素。

Kao等[22]通過研究313例HCC患者發現，術前血清甲胎蛋白≥100 ng/L、血小板計數≤10×109/L、腫瘤直徑>2 cm一樣可作為預測HCC療效的獨立因素，術前甲胎蛋白水平越高，術后腫瘤復發的危險性越高[23]，這與Santambrogio等[24]的研究結果基本一致 。

雖然以上研究結果證實了甲胎蛋白在預測HCC療效方面的作用，但其只是通過甲胎蛋白是否升高來判斷療效，并沒有探討甲胎蛋白的改變值與療效的定量關系。時建軍等[25]回顧性分析了76例晚期肝癌患者經索拉菲尼治療后的效果發現，在初次治療4周后，血清甲胎蛋白水平降低>20%的患者總的生存周期顯著高于甲胎蛋白無明顯變化或變化<20%的患者。由于每例患者治療前的基礎甲胎蛋白值是不同的，所以通過治療前后的變化量來定量反映療效是有價值的。

3DWI結合甲胎蛋白對于HCC療效的評價

DWI對于評價病灶的早期改變及轉移具有獨特優勢，但是其圖像易產生偽影，增加了假陽性率。甲胎蛋白在肝癌的診斷、療效評價方面已經比較成熟，但是其靈敏度只有60%～70%，特異度也只有78%[15]，所以在實踐中存在很大的局限性。

DWI與血清甲胎蛋白聯合運用的研究主要集中于肝癌的早期診斷方面，王建美和楊宏遠[26]研究發現，DWI聯合甲胎蛋白可以顯著提高早期肝癌的檢出率。DWI結合甲胎蛋白在肝癌療效評價方面的報道較少，李振武等[27]研究發現，肝癌經TACE治療后，其ADC值會升高，DWI上表現為低信號，而復發患者的ADC值會下降，DWI則表現為較高信號，血清甲胎蛋白亦可下降。因此，DWI聯合甲胎蛋白可以從不同角度發揮各自優點，并相互補充以全面準確地評價肝癌療效，為及早發現復發或轉移灶提供方法，以便于臨床醫師及時采取進一步治療措施。

4小結

DWI是一種功能影像學檢查方法，其可以在一定程度上對HCC的治療效果進行評價，但由于測量醫師的差異、感興趣區的不同以及ADC閾值測定尚無統一標準，所以ADC值的測量存在一定偏差；甲胎蛋白的血清學檢查已經較成熟，并用于肝癌的診斷和療效判定，但由于其靈敏度與特異度較差，因而應用存在一定限制。甲胎蛋白與DWI聯合可避免各自的缺點，發揮其長處，目前發現其可用于肝癌的早期診斷以及肝癌療效的評價，相信隨著技術的發展，兩者聯合的應用前景將更廣闊。

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Progress of Diffusion-weighted Imaging and Alpha-Fetoprotein in Evaluation on Therapeutic Efficiency of Hepatocellular Carcinoma

ZHUYan,BOGen-gi.

(DepartmentofMedicalImaging,HuaianFirstPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Huaian223300,China)

Abstract:Timely postoperative follow-up and accurate evaluation of curative efficacy of hepatocellular carcinoma(HCC) after treatment are the keys to achieve good overall survival.Diffusion weighted imaging(DWI) is a widely used imaging method at present which can reflect the microscopic changes in tumor before morphologic changes,and it can detect the changes of cell density or tumor vascular density to evaluate the tumor response.Detection of the alpha-fetoprotein is a ripe method for diagnosing and predicting the tumor response.Here is to make a review about the application of DWI and alpha-fetoprotein in the evaluation of HCC treatment.

Key words:Hepatocellular carcinoma; Diffusion weighted imaging; Alpha-fetoprotein; Therapeutic

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-17編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.021

中圖分類號：R445.2； R735.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0629-03