不合并肺動脈高壓的慢性阻塞性肺疾病患者血漿腦鈉肽水平的研究進展

楊玲玲(綜述)，霍建民(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院呼吸內科，哈爾濱 150001)

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臨床醫學

不合并肺動脈高壓的慢性阻塞性肺疾病患者血漿腦鈉肽水平的研究進展

楊玲玲△(綜述)，霍建民※(審校)

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院呼吸內科，哈爾濱 150001)

摘要：慢性阻塞性肺疾病(COPD)高患病率、高病死率,給社會經濟造成沉重負擔。COPD急性加重是目前患者住院治療的主要原因,直接影響發病率和病死率。急性加重會對COPD 患者產生長遠影響,如炎癥加重、肺功能進行性減退和氣道定植菌及耐藥菌感染機會增加等。目前，腦鈉肽的研究主要集中于心臟疾病，在肺臟疾病鮮有研究。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；急性加重；嚴重程度；腦鈉肽；機制

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的以持續氣流受限為特征并可預防和治療的呼吸系統疾病。其氣流受限多呈進行性發展,與氣道和肺臟對有毒顆?；驓怏w的慢性炎癥反應有關。急性加重和并發癥影響疾病的嚴重程度。腦鈉肽主要由左心室心肌細胞分泌,在心室壓力負荷和血容量負荷增加時,反應性從左心室分泌,同樣地，右心室在壓力和容量負荷加重時亦合成、分泌腦鈉肽；研究表明，血漿腦鈉肽水平是診斷、監測心臟疾病、心力衰竭的無創標志物[1-2]。動物實驗發現，缺氧、炎癥反應、肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)、交感神經興奮等可引起左心室、右心室腦鈉肽分泌增加[3-4]?，F就不合并肺動脈高壓的COPD患者血漿腦鈉肽水平研究進展予以綜述。

1腦鈉肽用于穩定期COPD的病情評估

Inoue等[1]對60例COPD患者、10例哮喘患者、30例健康人群進行對照研究，并對COPD患者進行3年隨訪研究，以觀測血漿腦鈉肽對COPD患者的預測作用；研究結果表明，不合并PH或肺心病的穩定期COPD患者血漿腦鈉肽水平比哮喘、健康對照組明顯升高；而高血漿腦鈉肽水平的穩定期COPD患者進展至急性加重期的時間縮短，急性加重期血漿腦鈉肽水平比穩定期明顯增高。從而得出，血漿腦鈉肽是穩定期COPD患者急性加重的預測指標。Chi等[5]對61例穩定期COPD患者進行研究，按COPD嚴重程度對比血漿N端腦鈉肽前體 (N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平、肺功能、動脈血氧分壓、二氧化碳分壓、收縮期肺動脈壓，并根據COPD防治倡議分級，證明Ⅲ級、Ⅳ級COPD患者與Ⅱ級相比，血漿NT-proBNP水平明顯提高，但Ⅲ級和Ⅳ級之間血漿腦鈉肽水平的差異無統計學意義；此外，他們還測試了血漿NT-proBNP水平與肺功能、動脈血氧分壓、二氧化碳分壓以及收縮期肺動脈壓之間的關系，結果顯示，血漿NT-proBNP水平與一秒用力呼氣容積占預計值百分比、動脈血氧分壓、二氧化碳分壓等肺功能參數顯著相關，與繼發性PH呈正相關；重度穩定期COPD、漸進性呼吸衰竭和繼發性PH，血漿NT-proBNP水平明顯增高，證明血漿NT-proBNP水平可作為評估COPD病情嚴重度、識別穩定期COPD并發PH、監控其進展的預測指標。

2腦鈉肽在COPD急性加重患者中的應用

臨床研究表明，COPD急性加重患者血漿腦鈉肽水平較穩定期及健康對照組高，且COPD急性加重病情愈重,血漿腦鈉肽水平愈高，因此血漿腦鈉肽可能是COPD急性加重的預測因子，可作為判斷病情嚴重程度的一個重要指標[1，5]。Sánchez-Marteles等[6]對99例COPD患者進行前瞻性隊列研究，結果顯示，COPD急性加重期呈現較高的血漿NT-proBNP水平，并與年齡和心房顫動相關，但在性別、是否合并腎功不全之間差異無統計學意義。由此得出，血漿NT-proBNP水平可能是COPD患者急性加重的預測因子。Nishimura等[7]對61例COPD急性加重患者及190例穩定期COPD患者進行研究，發現盡管穩定期COPD患者血漿腦鈉肽水平變化范圍大，但大多數COPD患者血漿腦鈉肽水平在急性加重時輕度增高，并在恢復期回到基線水平；這說明腦鈉肽水平的升高在某些方面與急性加重相關；該研究亦表明，心臟收縮和舒張功能不全僅發生于一小部分COPD急性加重者，左心衰竭患病率很低。但Abroug等[8]應用相同的舒張功能不全標準分析數據，得出了不同的結果。其可能的原因是這些患者由于嚴重呼吸衰竭(而非心力衰竭)而需重癥監護治療。這意味著這些COPD患者血漿腦鈉肽水平的升高可能受急性加重的影響,而不是由于心力衰竭。陳劍波等[9]對83例COPD急性加重患者進行研究發現，嚴重程度Ⅰ級、Ⅱ級的COPD急性加重患者血漿腦鈉肽水平的差異無統計學意義；可能原因為輕中度COPD急性加重所引起的肺通氣功能障礙或由此造成的缺氧對肺血管阻力、右心負荷的影響相對較小,不足以使右心室分泌的腦鈉肽發生明顯變化；Ⅲ級、Ⅳ級COPD急性加重患者與Ⅰ級患者相比，血漿腦鈉肽水平的差異均有統計學意義；Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級COPD急性加重患者血漿腦鈉肽水平各組之間兩兩比較，差異均有統計學意義。因此，COPD急性加重患者隨著疾病嚴重程度分級增加,血漿腦鈉肽水平也逐漸升高。

3不合并PH的COPD患者血漿腦鈉肽水平升高可能的機制

3.1穩定期COPD患者血漿腦鈉肽水平升高可能的機制

3.1.1低氧血癥一方面，由COPD引起慢性缺氧導致肺小動脈收縮，致肺動脈收縮壓及血漿NT-proBNP水平增高[10-11]。在Fujii等[10]、Cargill和Lipworth[11]的研究中有相似觀點，即認為低氧導致肺血管收縮，而具有舒張血管作用的腦鈉肽其水平升高以發揮拮抗作用。另一方面，缺氧增加血漿腦鈉肽于心臟的基因表達，降低肺臟C型心鈉肽間隙受體表達，從而導致動物模型血漿腦鈉肽水平升高；轉錄的腦鈉肽基因不僅在心肌細胞表達，也在肺中表達；由此認為，腦鈉肽由肺組織釋放，導致肺毛細血管舒張反應[12]。Casals等[13]對體外培養的心肌細胞研究發現,與正常氧濃度相比,在缺氧環境下培養48 h,心肌細胞的腦鈉肽、信使RNA、腦鈉肽蛋白表達明顯增加，說明低氧影響心肌細胞腦鈉肽的合成、釋放,并通過試驗驗證這與低氧誘導因子1的活性增加有關。同樣地，Xia等[14]在對大鼠心肌細胞缺血模型的研究中亦發現，缺氧可使血漿腦鈉肽水平升高,并且這一過程與白細胞介素6的表達增加相關。以上均說明腦鈉肽、NT-proBNP與低氧血癥的相關性。

3.1.2運動、阻塞性睡眠呼吸暫停Inoue等[1]研究證明，COPD患者運動時血漿腦鈉肽水平明顯增高。然而，這一觀點是有爭議的。Wang等[15]研究認為，COPD組持續運動時間是減少的，但是NT-proBNP水平在運動與靜息狀態下差異無統計學意義。研究表明，有些COPD患者有重疊綜合征(如阻塞性睡眠呼吸暫停)，而且，PH合并睡眠呼吸暫停的比例較單純阻塞性睡眠呼吸暫停及單純COPD者高，而PH者血漿腦鈉肽水平增高，因此，COPD患者睡眠期間呼吸紊亂將導致血漿腦鈉肽水平升高[1]。

3.2COPD急性加重患者血漿腦鈉肽水平增高的機制

3.2.1炎癥一些研究證明，敗血癥患者血漿腦鈉肽水平顯著提高[16-17]。但僅有感染而無敗血癥或休克患者的研究結果仍有爭議。實際上，正因為有些研究發現僅有細菌感染患者血漿腦鈉肽水平增高，后來研究才發現早期敗血癥患者與病情控制患者的區別[16，18]。另一觀點認為，腦鈉肽水平可能反映COPD急性加重系統性或肺部炎癥，無論定性、定量方面都不同于穩定期COPD患者[7，19]。這可能與系統性血管收縮、左心室前負荷增加或肺過度充氣相關，或炎癥可能通過左心室壁壓力的增加導致血漿腦鈉肽水平增加。而COPD急性加重常見誘因為感染，由此COPD急性加重患者血漿腦鈉肽水平的升高可能與炎癥相關。

3.2.2呼氣流速下降有學者認為，急性加重與最大呼氣流速下降有關，而某些情況下由于多種原因，需數周時間回歸基線[1，20]。呼氣流的徹底減少導致肺組織殘氣量增加和肺過度充氣，而肺膨脹過度可能與心功能的減低有關，并可導致急性加重期血漿腦鈉肽水平的升高[1，17-18]。

3.2.3肺過度充氣肺過度充氣對COPD患者心血管功能有潛在重大負面影響[7，21]。COPD急性加重的特點是不斷惡化的肺過度充氣[7，22]，因此心臟腦鈉肽的釋放可能就是這一現象的結果，而不是內在心肌功能直接影響。

3.2.4呼吸衰竭COPD急性加重時肺通氣量減少，使機體缺氧而致呼吸衰竭，引起缺氧性肺血管收縮、血管重構、肺動脈壓力升高，機體通過Starling機制和室間隔形狀及位置的改變影響兩心室的壓力；并且低氧血癥使心肌細胞氧供減少，支氣管肺動脈吻合支形成，發生右向左分流，左心室射血減少；上述改變使呼吸衰竭時左右心室壓力及容量負荷增加，引起NT-proBNP 基因表達上調，裂解為NT-proBNP和腦鈉肽，并發揮其松弛血管平滑肌、降低外周血管阻力及血漿容量、提高腎小球濾過率、促進排鈉利尿、抑制交感神經活性等作用，是人體應激狀態下的反應[23]。隨著缺氧、肺通氣功能的改善，肺動脈壓力降低、應激因素解除，NT-proBNP隨之下降，反之亦然。

3.2.5呼吸性酸中毒COPD急性加重時呼吸性酸中毒使肺小動脈收縮、肺動脈壓力升高，同時激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致水鈉潴留、血容量增加,進而使右心室壓力及容量負荷增加,進一步導致右心功能不全而使NT-proBNP水平升高[24]。

4小結

較高的血漿腦鈉肽水平是COPD急性加重的獨立危險因素，并預示其病情嚴重。為改善COPD患者的預后，早期診斷及干預并發癥非常重要。但目前尚未有研究證明，早期干預較高的血漿腦鈉肽水平對COPD患者的影響。這意味著基于腦鈉肽水平的早期診斷和干預的效應仍未知。而且對COPD進行干預的血漿腦鈉肽水平的臨界值尚不清楚。因而，血漿腦鈉肽水平在COPD患者的應用尚需進一步深入研究。

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Research Progress of Plasma Brain Natriuretic Peptide Levels in Chronic Obstructive Pulmonary Disease without Pulmonary Hypertension

YANGLing-ling，HUOJian-min.

(RespiratoryMedicineDepartment,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) brings a heavy burden to the social economy because of its high morbidity and mortality.Acute exacerbation of COPD(AECOPD) is the main cause of hospitalization and a direct impact on morbidity and mortality.AECOPD has long-term impact on COPD patients,such as aggravated inflammation,reduced lung function and increased chance of airway engraftment bacteria and drug-resistant bacteria infection.Research on brain natriuretic peptide is mainly focused in the heart diseases,while it’s rare in the lung diseases.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease； Acute exacerbation； Severity； Brain natriuretic peptide； Mechanism

收稿日期：2014-07-14修回日期：2014-10-17編輯：鄭雪

基金項目：黑龍江省自然科學基金(H201350)；哈爾濱市科技攻關項目(2008AA3BS098)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.021

中圖分類號：R56

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1399-03