多囊卵巢綜合征病因與病機(jī)及診斷研究進(jìn)展

何　帆，毛靜瑞(綜述)，蔡在龍(審校)

(第二軍醫(yī)大學(xué) a.學(xué)員旅學(xué)員5隊(duì)，b.生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，上海 200433)

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多囊卵巢綜合征病因與病機(jī)及診斷研究進(jìn)展

何帆a△，毛靜瑞a△(綜述)，蔡在龍b※(審校)

(第二軍醫(yī)大學(xué) a.學(xué)員旅學(xué)員5隊(duì)，b.生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，上海 200433)

摘要：多囊卵巢綜合征(PCOS)是生育期女性最常見的內(nèi)分泌失調(diào)疾病，育齡婦女中發(fā)病率為5%～10%，現(xiàn)今其發(fā)病率有所上升。PCOS的病因眾多，普遍認(rèn)為PCOS是由多個微效基因與環(huán)境因素相互作用而引起的一種多基因遺傳性疾病；此外，肥胖、高胰島素血癥者患PCOS的概率也會增加，而精神心理因素對PCOS的發(fā)病也有一定的影響。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，最重要的是與雄激素分泌過量、胰島素抵抗密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征；基因；胰島素；肥胖

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是婦科臨床常見的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率可達(dá)5%～10%(國外報(bào)道發(fā)病率約6.6%)[1]。PCOS患者典型的內(nèi)分泌變化特點(diǎn)是貫穿其青春期至育齡期的高雄激素血癥[2]。過量的雄激素一方面會抑制卵泡的選擇性生長，另一方面會促進(jìn)卵母細(xì)胞降解和顆粒細(xì)胞固縮，這兩方面因素最終導(dǎo)致卵泡閉鎖及無排卵；臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、生育障礙；由于高雄激素的原因，可有多毛、痤瘡及不同程度的肥胖[3]。現(xiàn)就PCOS的病因、病機(jī)及診斷研究進(jìn)展予以綜述。

1病因

1.1遺傳學(xué)因素由于PCOS的發(fā)生具有家族高度聚集性，因此，遺傳因素是其病因?qū)W上一個主要因素。近年來很多學(xué)者指出，多數(shù)PCOS與基因異常有關(guān)，具有常染色體共顯性遺傳的部分特征；通過對PCOS發(fā)病有關(guān)的候選基因的連鎖分析，有學(xué)者提出37個與其相關(guān)的基因[4]，如PCOS的一個易患位點(diǎn)存在于胰島素基因的可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)順序中，胰島素受體基因尤其是酪氨酸激酶片段基因的多態(tài)性可影響受體的自主磷酸化功能，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[5]；還有與雌激素、孕激素、雄激素合成有關(guān)的CYP11A、CYP17、CYP21基因，雄激素受體基因，與垂體分泌的促性腺激素有關(guān)的促黃體生成素受體基因、卵泡抑素基因等；少數(shù)PCOS有染色體異常，此發(fā)病因素很難避免，唯有早發(fā)現(xiàn)、早治療[6]。

1.2肥胖、高胰島素血癥部分PCOS患者，尤其是肥胖患者可表現(xiàn)為高胰島素血癥和耐胰島素，提示高胰島素血癥是PCOS病因之一；肥胖患者脂肪的過量儲存導(dǎo)致脂肪降解加強(qiáng)，其產(chǎn)物非酯化脂肪酸增多；過多的非酯化脂肪酸一方面可影響肝臟糖代謝過程并抑制肝臟對胰島素的滅活，另一方面可抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，從而使血液中胰島素水平增高[7]。根據(jù)對患者及其父母的表型分析得出，青少年P(guān)COS與其父親代謝綜合征相關(guān)程度高，這種代謝綜合征以胰島素抵抗和肥胖為主要遺傳特性[8]。

1.3環(huán)境因素環(huán)境因素不僅會改變PCOS表型的表達(dá)，還可決定PCOS的嚴(yán)重程度。高熱量高糖飲食可通過導(dǎo)致肥胖或增加循環(huán)游離脂肪酸來影響血中胰島素濃度，從而影響PCOS的發(fā)生[9]。環(huán)境中的一些物質(zhì)(如壬基酚溶劑、被動吸煙、油漆中的甲醛、一次性塑料水杯等外源性物質(zhì))通過直接或間接的方式進(jìn)入人體，影響人體激素代謝，如塑料制品中的雙酚A可打破人體雌激素和雄激素的平衡，提示其為PCOS發(fā)病的高危因素[10]。環(huán)境雄激素也是典型的內(nèi)分泌干擾物(如畜禽糞尿、造紙廠的污水等)，其通過間接途徑進(jìn)入人體，導(dǎo)致女性PCOS發(fā)病率增加，同時(shí)子代青春期患有PCOS的風(fēng)險(xiǎn)也會增加[11]。

1.4精神、心理因素調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中以腦力勞動者較多(如中學(xué)生、技術(shù)人員)，其機(jī)體長期處于應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、兒茶酚胺分泌增多使機(jī)體內(nèi)分泌功能紊亂；下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多，從而降低免疫功能[12]。這些因素都可加速PCOS的發(fā)生。Komarowska等[13]通過對PCOS的心理因素分析發(fā)現(xiàn)，青春期青少年學(xué)習(xí)任務(wù)重、易焦慮、運(yùn)動鍛煉量減少、節(jié)食減肥、作息不規(guī)律等也是PCOS的病因之一，并可造成遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

2發(fā)病機(jī)制

2.1下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂PCOS患者垂體對促性腺激素釋放激素的敏感性增加，分泌過量的促黃體生成素，導(dǎo)致卵巢間質(zhì)細(xì)胞及卵泡膜細(xì)胞分泌過多的雄激素[14]。因?yàn)榍啻浩谠缙谛奂に卣贾鲗?dǎo)地位，晚期則雌激素占優(yōu)勢，所以PCOS可能是從不正常的青春期發(fā)育而來的[15]。腎上腺功能亢進(jìn)或因促黃體生成素對卵巢的過度刺激和(或)胰島素的營養(yǎng)刺激而出現(xiàn)持續(xù)高雄激素血癥[16]。高雄激素水平可抑制卵泡發(fā)育成熟，引起發(fā)育中的卵泡閉鎖，使卵巢內(nèi)多個小卵泡持續(xù)分泌較低水平的雌二醇[17]。PCOS患者過多的雄激素主要是雄烯二酮和睪酮，雄烯二酮在外周脂肪組織轉(zhuǎn)化為雌酮，因而雌酮大于雌二酮，外周循環(huán)中這種失調(diào)的雌激素水平作用于下丘腦和腺垂體，主要使垂體分泌過量的促黃體生成素；雌激素對卵泡刺激素的負(fù)反饋?zhàn)饔檬孤雅荽碳に氐牧棵黠@降低，升高的促黃體生成素又刺激卵巢產(chǎn)生雄激素，進(jìn)一步升高雄激素水平，從而形成“惡性循環(huán)” ；卵泡刺激素量的明顯缺乏以及異常的雄激素環(huán)境，使卵泡發(fā)育到一定程度即停滯，導(dǎo)致PCOS的形成[18]。

2.2胰島素抵抗和高胰島素血癥胰島素抵抗是指機(jī)體外周組織對胰島素的敏感性降低，使胰島素生物作用減弱；通常指對葡萄糖代謝效應(yīng)下降，即在生理水平胰島素情況下，器官、組織和細(xì)胞吸收、利用葡萄糖的效能下降，從而導(dǎo)致葡萄糖得不到充分利用，進(jìn)而血糖升高，進(jìn)一步刺激胰島B細(xì)胞，使胰島素分泌代償性增加，從而形成高胰島素血癥[19]。大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，胰島素抵抗是由于胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起的[20]。胰島素受體底物是一種胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要中間物質(zhì)，其表達(dá)異常必然引起胰島素對細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)作用減弱，導(dǎo)致胰島素抵抗；PCOS患者中胰島素抵抗和高胰島素血癥發(fā)生率為30%～70%[21]。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗和高胰島素血癥導(dǎo)致PCOS的機(jī)制是PCOS患者外周組織對胰島素抵抗，產(chǎn)生高胰島素血癥，但卵巢仍對胰島素敏感[9]。高胰島素血癥通過以下機(jī)制引起高雄激素血癥：①高胰島素直接刺激PCOS患者卵巢間質(zhì)細(xì)胞生成過多的雄激素；②高胰島素抑制肝臟性激素結(jié)合蛋白的合成，增高游離雄激素的濃度[22]；③高胰島素使垂體促黃體生成素分泌脈沖幅度增大，促黃體生成素刺激卵泡內(nèi)膜細(xì)胞增生，分泌過多雄激素；④高胰島素增強(qiáng)PCOS患者細(xì)胞色素P430c17a酶的活性，使細(xì)胞合成雄激素的能力增加[15]。但是，胰島素抵抗和高胰島素血癥同樣都存在于PCOS患者和非胰島素依賴型糖尿病患者中，并且兩者的胰島素靈敏度均下降35%～40%[23]。而卵巢功能障礙僅存在于PCOS患者而不常見于非胰島素依賴型糖尿病患者，因此胰島素抵抗致PCOS的機(jī)制仍未完全明了。

2.3肥胖PCOS患者伴有肥胖(體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2)的發(fā)生率是50%以上,并且大多數(shù)是中心性肥胖,多在青春期出現(xiàn)；研究證實(shí)，排卵障礙的發(fā)生隨體質(zhì)指數(shù)的增加而增加；肥胖和PCOS互為因果，青春期的肥胖可引起月經(jīng)不調(diào)和排卵稀發(fā)，從而促進(jìn)PCOS的發(fā)生，而PCOS患者伴肥胖可導(dǎo)致更為嚴(yán)重的高雄激素血癥、胰島素抵抗和其他內(nèi)分泌的紊亂[24]。

2.4環(huán)境因素生活方式深刻影響PCOS患者的表型表達(dá)[15]。輕度PCOS患者會出現(xiàn)體質(zhì)量增加、代謝惡化及生殖異常等，最嚴(yán)重的PCOS患者則表現(xiàn)為女性月經(jīng)不規(guī)則和高雄激素血癥[25]。相比其他國家，美國有很多婦女有更嚴(yán)重的代謝紊亂，部分是因?yàn)槠潴w質(zhì)量較重并且飲食中的反式飽和脂肪含量較多[26]。患有PCOS的婦女通過減肥，體內(nèi)循環(huán)雄激素和胰島素水平會有所降低，同時(shí)也可改善多毛癥、月經(jīng)和排卵功能障礙以及血脂異常等癥狀。久坐不動的生活方式也會導(dǎo)致代謝紊亂，而中等強(qiáng)度運(yùn)動可改善胰島素抵抗、減少身體脂肪組織[15]。環(huán)境內(nèi)分泌干擾物也可能會擾亂卵巢和代謝功能，從而導(dǎo)致PCOS[27]。雙酚基丙烷是一種廣泛使用的雌激素工業(yè)增塑劑，是一類內(nèi)分泌干擾物；嚙齒類動物的研究表明，大多數(shù)個體中，雙酚基丙烷可提高卵巢雄激素的生產(chǎn)；而雙酚基丙烷積累在PCOS患者可減少肝清除來自女性過多的雄激素，并且可導(dǎo)致產(chǎn)生胰島素抵抗的事實(shí)也引起了人們的擔(dān)憂，雙酚基丙烷積累的易患女性可能遭受PCOS的風(fēng)險(xiǎn)會增加[28]。

3診斷

3.1臨床表現(xiàn)PCOS的臨床表現(xiàn)：①月經(jīng)失調(diào)、排卵障礙及不孕不育；②女性體毛增多、增粗、增長；③臉上或身體其他部位生痘、痤瘡；④不同程度的肥胖[體質(zhì)指數(shù)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)]，即女性體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2；或者成年女性標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量(kg)=身高(cm)-105，超過20%以上[29]。不同的人群由于個人體質(zhì)的差異，可能出現(xiàn)不同的表現(xiàn)。若有以上癥狀的幾種表現(xiàn)，要引起高度重視，及時(shí)前往醫(yī)院就診。

3.2實(shí)驗(yàn)室檢查促黃體生成素與卵泡刺激素水平：促黃體生成素/卵泡刺激素為2～3，促黃體生成素>101 U/L[30]；雄激素水平：總睪酮>3.5×10-9mol/L，游離睪酮>5.5×10-12kg/L[31]； 雌酮與雌二醇比值>1[30]；血糖與胰島素水平：空腹血糖/空腹胰島素<3[31]。

3.3影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查中首選超聲檢查，超聲檢查顯示雙側(cè)或者是單側(cè)卵巢體積明顯增大，內(nèi)見多個大小不等圓形、橢圓形無回聲區(qū)，而間質(zhì)部的回聲增強(qiáng)[32]。

4小結(jié)

PCOS是一種以高雄激素血癥、少排卵和多囊卵巢形態(tài)為特征的具有多源性病因和癥狀多樣性的神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝性疾病，對女性健康構(gòu)成威脅[33]。其病因是多方面的，既有遺傳因素，也與高胰島素血癥、環(huán)境、精神、心理有關(guān)。此外，PCOS的發(fā)病機(jī)制也非常復(fù)雜，與下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂、胰島素抵抗和高胰島素血癥、肥胖和環(huán)境因素均密切相關(guān)。在PCOS領(lǐng)域中，還存在很多未知，需要進(jìn)一步研究探索。

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Advances in Etiology,Pathogenesis and Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome

HEFana,MAOJing-ruia,CAIZai-longb.

(a.FifthTeamofUndergraduateStudent,b.DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China)

Abstract:Polycystic ovary syndrome(PCOS) is one of the most common endocrine disorders affecting women of reproductive age with an incidence of 5%-10% of them,which has been rising.PCOS has a diverse range of causes.It is widely believed that PCOS is a polygenic hereditary disease caused by the interaction of multiple minor genes and environment factors;besides,obesity and hyperinsulinemia may increase the risk of PCOS,while psychological factors have a certain influence on PCOS as well.The pathogenesis of PCOS is complicated and closely related to excessive androgen secretion and insulin resistance in particular.

Key words:Polycystic ovary syndrome; Gene; Insulin; Obesity

收稿日期：2014-06-03修回日期：2014-09-18編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.031

中圖分類號：R246.3； R442.8

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1425-03