胰島素抵抗的臨床診斷與治療

柴尚玉 曲伸上海市第十人民醫院內分泌科

CME Course/繼教課堂

胰島素抵抗的臨床診斷與治療

柴尚玉 曲伸
上海市第十人民醫院內分泌科

Diagnosis and Treatment of Insulin Resistance

胰島素抵抗(Insulin resistance）是指各種原因引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，進而導致機體代償性的分泌過多的胰島素（即產生高胰島素血癥）以維持血糖的穩定。當胰島功能的代償能力下降或喪失，或者在胰島素抵抗進一步加重的情況下，會導致糖代謝異常，甚至發生糖尿病。

糖尿病發生的主要原因是胰島細胞分泌胰島素的功能缺陷或喪失，或者是胰島素作用效率異常，也有可能是兩者共同作用所致。而胰島素抵抗是2型糖尿病發病的主要原因之一。

胰島素抵抗除了引起糖代謝異常，還會導致其他的代謝異常，如高脂血癥、非酒精性脂肪肝、肥胖和器官功能異常。胰島素抵抗時臟器及細胞對正常濃度的胰島素反應不足，從而影響人體的血糖血脂代謝，例如：在脂肪細胞內，胰島素抵抗會導致其儲存的甘油三酯水解，進而提高血漿內游離脂肪酸（FFA）的含量，同時會引起脂肪分泌的瘦素抵抗和脂聯素水平的降低或活性減弱；在肌肉細胞內，胰島素抵抗降低其葡萄糖的吸收與利用；而在肝臟細胞內，胰島素抵抗會影響肝糖原的生成和糖異生的抑制作用。

目前認為，胰島素抵抗引起高胰島素血癥和高血糖，是導致代謝綜合征、痛風、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖等代謝性疾病的核心致病因素和共同的病理基礎。而高胰島素血癥、高血糖、高血脂、肥胖會進一步加重胰島素抵抗，形成惡性循環。

臨床如何判定胰島素抵抗？

盡管臨床醫生對胰島素抵抗已達成共識，但對于胰島素抵抗的定義和診斷仍未找到一個很好的判斷方法和診斷標準，所以臨床上對高胰島素血癥和胰島素抵抗的判斷仍有偏差。

1、空腹胰島素水平

臨床上往往以空腹胰島素水平的測定來初略判斷有無胰島素抵抗。而空腹胰島素測得的是血漿總胰島素水平，個體差異較大，且往往不能反映內源性胰島素的真實水平，藥物和外源性胰島素對其結果的影響都會干擾臨床醫生的正確判斷，所以臨床上有時要測定真胰島素水平和胰島素原水平，并可結合C肽水平來判斷胰島素抵抗的程度。

2、餐后胰島素水平

正常人的胰島素分泌能力在性別、年齡和種族間相差較大，所以沒有一個明確的診斷標準，一般情況下，國人的空腹胰島素的正常值介于5～25之間，餐后胰島素的正常值介于25～150之間，如果超過了正常值的2～5倍，多認為患者具有胰島素抵抗。

3、葡萄糖耐量胰島素釋放曲線

葡萄糖耐量胰島素釋放曲線是判斷胰島素抵抗的一種較為準確的方法，并可以根據患者的胰島素分泌特征來判斷其胰島素分泌相的改變，在臨床上常用于糖尿病患者的篩查和胰島素分泌的鑒別診斷。

4、其他測定方法

臨床上常用HOMA-IR指數來判斷胰島素抵抗的程度，但也存在著一定的局限性，只能作為參考。胰島素鉗夾技術及微小模型法是目前公認的檢測胰島素抵抗的方法，并被認為是檢測胰島素敏感性的金標準，但由于過于復雜和昂貴難以在臨床推廣。

臨床上一些特殊的胰島素抵抗：

A型胰島素抵抗綜合征：是一種由于基因突變導致細胞膜上的胰島素受體變異，進而導致極度胰島素抵抗狀態。患者表現為嚴重的高胰島素血癥、可伴高雄激素血癥。多數患者合并黑棘皮病及多毛癥，女性可伴有閉經、陰蒂及陰唇肥大、多囊卵巢等，目前尚缺乏明確有效的治療方法。

B型胰島素抵抗綜合征：是多克隆IgG抗體作用于胰島素受體而導致的，這些抗體阻斷胰島素與受體的結合，引起血糖升高和高胰島素血癥，是糖尿病合并嚴重胰島素抵抗的一種罕見病因，常與其他自身免疫性疾病合并存在。值得注意的是，這一疾病常出現低血糖，尤其是在空腹情況下，目前尚缺乏明確有效的治療方法。

胰島素自身免疫綜合征（IAS）：被認為繼胰島素瘤和胰腺外巨大腫瘤后引起自發性低血糖的第三大原因，目前認為IAS是在遺傳免疫缺陷基礎上加某種誘因而起病。IAS的臨床特征：（1）典型或較嚴重自發性低血糖臨床表現。（2）發作時血糖明顯低下。（3）常合并有Graves病、系統性紅斑狼瘡（SLE）、黑棘皮病等自身免疫性疾病。（4）從未使用外源性胰島素，但血中存在高滴度胰島素抗體(IAA)。（5）血中胰島素及C-肽水平顯著升高。

胰島素抵抗的治療

臨床上治療胰島素抵抗的目的是提高胰島素敏感性從而降低血糖水平，治療的最佳結果是血糖降低而胰島素作用增強，從而最大限度的保護β細胞功能。一般原發性或遺傳性胰島素抵抗尚無行之有效的治療方法,而對于由代謝異常引起的胰島素抵抗，如肥胖、非酒精性脂肪肝等，控制代謝紊亂和減重會明顯改善胰島素抵抗的程度；對于胰島素抵抗引起的代謝異常，如糖尿病、高血壓、高血脂、出生低體重兒或存在宮內營養不良史的人群，改善胰島素抵抗是行之有效的治療方法之一。

胰島素抵抗是一個非常復雜的概念，原因眾多、表現各異，有特異性（如遺傳因素和先天因素等）和非特異性（胰島素原的及胰島素抗體的產生），有受體前和受體后的因素，所以對已表現為胰島素抵抗的人群，在臨床上的處理也要因人而異，因病而異，應根據不同的類型采取不同的方法減輕導致或加重胰島素抵抗的因素，同時對個體所具有的代謝綜合征不同組分進行個體化治療，而不是單一不變的治療。

1、改變生活方式，控制飲食，加強運動，減重

減重和合理運動是最有效、最安全的提高胰島素敏感性的方法。減重要做到持之以恒，循序漸進，避免暴減暴增。雖然體重和胰島素抵抗程度不成正比，但對于超重和肥胖患者，減重5%～7%就會達到很好的改善胰島素抵抗的效果。適當的有氧運動、樂觀的生活態度、良好的生活方式也是改善胰島素抵抗的有效手段。即使對于先天和遺傳因素引起的胰島素抵抗，減重和運動也具有良好的改善作用。

飲食調整強調合理的營養搭配和充足的營養支持。動物實驗及臨床研究表明飲食中適當補充三價鉻及含鉻的化合物和微量元素釩可改善糖耐量、降血脂、改善組織對胰島素的敏感性，但機制尚有爭論。同時國外研究發現，咖啡、茶葉和高纖維素飲食均有助于增進胰島素敏感性，而飽和脂肪酸、反式脂肪酸、添加劑、高碳酸飲料、濃縮果汁及精蛋白飲食均可加重胰島素抵抗的發生和發展。

2、改善胰島素抵抗的藥物

噻唑烷二酮類是目前機制明確的改善胰島素抵抗的藥物；二甲雙胍、DPP-4等藥物也有一定的提高胰島素敏感性的作用，是以胰島素抵抗為主的尤其是肥胖患者的首選藥物，同時對于伴有脂肪肝的患者也有一定的改善作用；傳統藥物黃連素及水飛薊素等也有研究證實有良好的提高胰島素敏感性的作用，可在臨床適當選用；而 GLP-1類似物具有降糖、減重的雙重作用，可從多個靶點增加胰島素敏感性。但臨床糖尿病的治療強調個體化治療，要根據患者的年齡、病程、心腦血管及器官功能情況合理選用藥物，以期達到最佳的治療效果，同時應注意用藥安全。

3、控制代謝紊亂

糖脂代謝紊亂、高血壓和胰島素抵抗明顯相關、互為因果、互相影響，若不加以控制，會導致惡性循環，進一步加重胰島素抵抗。因此糾正糖脂代謝紊亂、控制血壓也是改善胰島素抵抗的關鍵環節。

脂代謝紊亂如高甘油三酯和高游離脂肪酸血癥等可進一步加重胰島素抵抗。應用調脂藥物如煙酸類、腺苷A1受體激動劑、貝特類等改善脂代謝的藥物可以減輕胰島素抵抗，他汀類降脂藥可降低血脂，預防動脈粥樣硬化的發生，改善心腦血管結局，但對糖代謝及胰島素抵抗的影響仍存爭議。

高血壓患者常伴有胰島素抵抗，所以在選擇降壓藥物時要有所側重。常見的降壓藥物如利尿劑和β受體阻滯劑會加重胰島素抵抗，對糖代謝有不良影響，應避免長期大劑量應用。鈣拮抗劑只有持續作用的緩釋劑型才有胰島素增敏作用，速效類因能迅速擴張血管引起反射性交感神經興奮，大量釋放兒茶酚胺，導致胰島素敏感性下降，所以不宜使用。α受體阻滯劑（如哌唑嗪）、血管緊張素轉換酶抑制劑(如卡托普利)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可在降血壓同時輕度改善胰島素抵抗，可做為糖尿病高血壓患者的首選藥物。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.007