糖尿病腎病的病癥及治療方法進展研究

李錦玉，劉孝猛，李波，李萌

黑龍江省醫(yī)院腎內(nèi)科，黑龍江哈爾濱 150036

近年來，糖尿病的患病率呈現(xiàn)上升的趨勢，然而，由于在治療方法上不斷改善，糖尿病患者的存續(xù)時間加長，從而導(dǎo)致腎臟及其并發(fā)癥不斷增加。糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy,DN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，已經(jīng)逐漸成為面臨的主要問題，一旦腎臟出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，則腎臟病往往沒有逆轉(zhuǎn)的可能性，患者最終會進入終末期腎衰竭，所以，糖尿病腎病不僅是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一，而且也是慢性腎功能衰竭（CRF）的主要原因[1]。研究已經(jīng)表明，糖尿病患者中有大約30%~40%的患者會出現(xiàn)腎臟損害，而且有部分患者在被診斷為糖尿病的同時就已經(jīng)存在糖尿病的腎臟損害。目前，對于防治糖尿病腎病尚無有效的方法，但對于糖尿病腎病的治療通常采用中西醫(yī)結(jié)合能夠有效地抑制蛋白尿，改善腎功能，對病情的進展起到一定的延緩作用。并且通過了解糖尿病腎病的癥狀，能夠發(fā)現(xiàn)早期的DN，對預(yù)防及治療終末期腎病及腎功能衰竭具有重要的臨床意義[2]。

1 糖尿病腎病概念

糖尿病腎病屬于最常見的糖尿病微血管病變并發(fā)癥，是糖尿病最常見和最主要的死亡原因之一，如果控制不好，會發(fā)展成為終末期腎病即尿毒癥[3]。通常，糖尿病腎病是由于體內(nèi)胰島素絕對與相對不足，導(dǎo)致糖蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常，以致腎小球硬化，并伴有尿蛋白含量超常，稱為糖尿病腎病。在臨床上主要表現(xiàn)為一種慢性高血糖的全身性疾病。

2 糖尿病腎病的病癥

糖尿病患者通常都會伴有不同程度的腎臟功能損傷，臨床特征為蛋白尿、漸進性腎功能損害、高血壓和水腫等。通常我們將糖尿病腎病分為早期、中期和晚期來分析其癥狀表現(xiàn)。

2.1 早期糖尿病腎病

糖尿病腎病早期，很多患者表現(xiàn)出來的只是糖尿病本身的一些癥狀，比如病人小便多、口渴，每天要喝大量的水，飯量增大，容易餓，有些原本肥胖的病人可以有消瘦的表現(xiàn)等。腎病早期通常患者不會有特別的不適，所以自己不易察覺，需要經(jīng)常到醫(yī)院做有關(guān)檢查才會發(fā)現(xiàn)。

早期的腎臟表現(xiàn)為腎臟體積增大，會排出微量蛋白尿，正常人每天排出不超過30 mg，而糖尿病影響到腎臟的早期就會增高。但是，最初蛋白尿可能是間歇性的，所以通常只有用放射免疫方法才能測量出微量的蛋白尿。之后，蛋白尿會逐漸地發(fā)展為持續(xù)性。

糖尿病腎病早期一般沒有水腫，只有少數(shù)患者有少量蛋白尿，血漿蛋白降低前，會有輕度水腫。

另外，由于血液動力學的異常，腎小球呈超負荷工作狀態(tài)，檢查腎小球濾過率可發(fā)現(xiàn)升高，大于120mL/min，其程度與血糖平行。此時，做腎組織活檢可能會發(fā)現(xiàn)沒有什么異常，但是也有可能發(fā)現(xiàn)腎小球濾過膜增厚等病理上的早期改變。正因為糖尿病腎病早期癥狀較隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，建議糖尿病人應(yīng)當定期監(jiān)測腎臟的情況。通常，經(jīng)過嚴格控制血糖和接受胰島素治療幾周到幾個月以后可以恢復(fù)到正常。

2.2 中期糖尿病腎病

進入中期以后，早期糖尿病腎病的癥狀逐漸明顯并且伴有持續(xù)的高血壓，水腫也是糖尿病腎病的癥狀之一，剛開始可能是早晨起來會出現(xiàn)雙下眼瞼對稱性水腫，隨著時間推移，嚴重時可能發(fā)展成為為雙下肢和雙上肢的水腫，甚至會陰部也會出現(xiàn)水腫。

此外，糖尿病腎病中期尿蛋白出現(xiàn)持續(xù)性，通過尿常規(guī)可以檢測出尿蛋白，尿蛋白排泄率大于200 μg/min，腎小球濾會以平均每月每分鐘下降約1 mL的速度不斷惡化，患者會在5~8年內(nèi)發(fā)展為末期腎功能衰竭。此時，通常會伴有高血壓，如果沒有很好地控制住高血壓，那么腎小球濾過率會快速地不斷惡化，進行腎活檢檢查會提示出現(xiàn)腎小球硬化。

2.3 終末期糖尿病腎病

糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎臟病的危險因素，此時進入終末期腎功能衰竭時期。終末期糖尿病腎病會出現(xiàn)明顯的血壓增高，出現(xiàn)大量蛋白尿，血漿蛋白低下，水腫加重。進入尿毒癥期后，可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、急性左心功能不全、高鉀血癥、消化道出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙等，甚至危及生命。

此時，患者的尿蛋白并不像其它原因?qū)е碌哪I病那樣，糖尿病患者一旦出現(xiàn)持續(xù)性尿蛋白，發(fā)展成為臨床糖尿病腎病，腎小球濾過率下降到10 mL/min以下，同時腎小球基膜廣泛增厚，尿素氮及肌酐升高，腎小球毛細血管腔進行性狹窄，以及更多的腎小球荒廢，水腫及高血壓進一步加重，腎臟濾過功能下降，出現(xiàn)低蛋白血癥，導(dǎo)致腎功能衰竭。糖尿病腎病終末期，一般會同時伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變。

通過對以上糖尿病腎病早期、中期和終末期的癥狀分析，可以出現(xiàn)早期糖尿病腎病的病癥較輕，需要進行積極治療，控制病癥則有可能向好的方向轉(zhuǎn)化。因此，糖尿病患者應(yīng)該積極的監(jiān)測有無伴發(fā)腎臟病，并做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以延緩病情進展。

3 糖尿病腎病的治療方法分析

3.1 糖尿病腎病的早期防治方法

糖尿病腎病的早期必須檢查的初篩項目是尿液常規(guī)檢查，如果尿蛋白檢查為陰性，則需要進一步檢查尿微量白蛋白。目前，尿白蛋白排出率（the urine albumin ex cretion rate,UAER）是診斷早期DN的重要指標之一，如果UAER在20~200 mg/min，即出現(xiàn)微量白蛋白尿，臨床診斷即為早期糖尿病腎病。因此，為了及早發(fā)現(xiàn)和診斷糖尿病腎病，美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）建議對于新診斷為2型糖尿病的患者應(yīng)該每年都進行一次篩查，而對于1型糖尿病患者則應(yīng)該在診斷后的五年之后每年進行一次篩查。

糖尿病腎病的主要防治目標是防止DN的發(fā)生和發(fā)展，重在預(yù)防。治療上尚無特效的方法，目前在早期糖尿病腎病的防治上主要采取綜合治療的方法，控制有可能導(dǎo)致病情進一步發(fā)展的危險因素。

除了以上控制防治方法之外，研究表明目前臨床使用的腎功能檢測指標如Urea、Scr等不能及時反映早期腎功能的變化[4]。國內(nèi)外大量研究也表明Cys C與腎小球濾過率有密切關(guān)系，是反映腎功能損害的靈敏指標，是評估早期腎損傷的理想指標[5]。然而，后續(xù)研究表明血清中β2-MG水平也是反映腎功能損害的重要指標之一，其在腎臟疾病早期陽性率甚至比Cys C還要高，并且伴著病情加重會逐漸升高。所以β2-MG升高對糖尿病腎病的早期診斷具有較高價值[2]。

綜上，糖尿病腎病的關(guān)鍵在于早期、綜合防治。普通人群應(yīng)加強對自身健康的關(guān)注，定期體檢，發(fā)現(xiàn)問題后及時就醫(yī)并嚴格遵循醫(yī)囑，便能防患于未然。

3.2 糖尿病腎病西醫(yī)治療方法

越來越多的研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（EndoplasmicReticulum Stress,ERS）在糖尿病腎病發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用，可能是糖尿病腎病進展的重要機制之一[6]。當細胞受到內(nèi)外因素的刺激時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)、功能受到破壞后發(fā)生一系列生化結(jié)構(gòu)改變，蛋白質(zhì)加工運輸?shù)倪^程受阻，大量未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成，細胞會應(yīng)激性地進入應(yīng)答措施，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙，促進蛋白質(zhì)加工運輸功能的恢復(fù)[7]。因此，調(diào)控ERS偶聯(lián)的炎癥信號通路必將成為有效的治療糖尿病腎病的方法，使用4-苯基丁酸（4-PBA）調(diào)控ERS可以防治臨床糖尿病腎病。此外，從甜菜中發(fā)現(xiàn)的生物堿—分子伴侶甜菜堿（Betaine）對糖尿病腎病也有一定的治療作用[8]。

在糖尿病腎病的臨床治療的主要方式有靜脈注射胰島素、補液等，但是治療效果較差。最近幾年，血液凈化技術(shù)正逐漸地完善、成熟，也廣泛應(yīng)用于臨床上糖尿病腎病的治療。研究表明糖尿病腎病患者體內(nèi)的分段甲狀旁腺激素（iPTH）水平會比正常人水平顯著增高[10]。因此，通過血液透析治療可以顯著下降iPTH，有效清除血清中存在的炎癥因子，通過半透膜兩旁出現(xiàn)溶質(zhì)深度差，形成彌散作用清除溶質(zhì)，很好地保護機體血管，并能夠有效地維持機體免疫功能。雖然，血液透析治療安全性較高，但是，需要注意的是如果長期使用血液透析容易引發(fā)糖代謝紊亂等不良效果，所以糖尿病腎病患者需要適當透析[11]。

3.3 中醫(yī)治療方法

古代醫(yī)書中并沒有明確的糖尿病腎病的名稱，根據(jù)其在臨床上的表現(xiàn)，將此疾病歸為傳統(tǒng)醫(yī)學的“消渴”、“水腫”“尿濁”“腎勞”等范疇[1]。通常中醫(yī)認為糖尿病腎病為本虛標實之證，氣陰兩虛為其本，瘀血阻絡(luò)為其標。中醫(yī)認為腎虛血瘀多為糖尿病腎病產(chǎn)生的根本原因，濁毒內(nèi)蘊只是糖尿病腎病的表面之癥[12]。氣虛、陰虛、血瘀貫穿了糖尿病腎病的始終[13]。對糖尿病腎病不同階段中醫(yī)癥狀及證候分布規(guī)律的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病的病因研究多屬于虛、瘀、濕、濁四大病機，以虛為首，瘀為糖尿病腎病中腎虛產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，濕、濁也是糖尿病腎病進程中不容忽視的重要病理環(huán)節(jié)[14]。

糖尿病腎病日久不愈，氣血不足，鼓動無力，血行遲緩，阻于絡(luò)中，絡(luò)脈瘀阻，絡(luò)息成積，最終在腎臟中形成微型癥積。近年來“腎絡(luò)微型癥積”學說漸漸成為糖尿病腎病理論研究的基礎(chǔ)，也成為指導(dǎo)糖尿病腎病治療的新方向。因此，中醫(yī)治療也多采用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀散結(jié)法，以及清熱利濕活血法治療[15-16]，可以有效改善糖尿病腎病早期、中期氣陰兩虛夾瘀型患者的臨床癥狀。也可以通過采用滋腎清利通絡(luò)法，或者采用參芪消渴方法治療糖尿病腎病[17-18]，患者臨床癥狀均得到明顯改善。

3.4 中西醫(yī)結(jié)合治療方法

我國學者賈占東等人探討了使用低分子肝素鈣聯(lián)合黃芪注射液共同治療糖尿病腎病水腫。通過對觀察組和對照組共60例糖尿病腎病水腫患者的分析，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)應(yīng)用黃芪注射液治療的對照組的基礎(chǔ)上，加用低分子肝素鈣治療的觀察組水腫消失情況明顯優(yōu)于對照組。研究結(jié)果表明，低分子肝素鈣可以明顯降低尿蛋白，提高血清白蛋白，改善糖尿病腎病患者的肝臟疾病的高凝狀態(tài)，提高腎功能，從而改善糖尿病腎病性水腫。研究也顯示，黃芪注射液對糖尿病腎病性水腫也有一定的治療作用，但效果不佳。因此，采用低分子肝素鈣聯(lián)合黃芪注射液治療可有效促進組織間液回流，具有極好的利尿水腫效用[9]。

在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，口服“益腎降糖飲”為治療氣陰兩虛型早期糖尿病腎病有效方劑，中西醫(yī)結(jié)合治療效果優(yōu)于單純采用西醫(yī)治療，臨床癥狀有較為明顯的改善[19]。

綜上所述，根據(jù)糖尿病腎病在不同時期的癥狀，單純采用西醫(yī)治療或者中醫(yī)治療雖然都具有各自一定的優(yōu)勢，但效果均未達到最優(yōu)化。因此，應(yīng)該根據(jù)患者的實際情況采用中醫(yī)為主西醫(yī)為輔，或者西醫(yī)為主中醫(yī)為輔中西醫(yī)結(jié)合的方式進行治療，方能達到確切的治療效果。

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