葡萄糖-6-磷酸脫氫酶在糖尿病及其并發(fā)癥中的作用及機制

嚴琳玲(綜述)，胡　吉，張朝云(審校)

(1.蘇州大學附屬第二醫(yī)院內分泌科，江蘇 蘇州 215004; 2.復旦大學附屬華山醫(yī)院內分泌科，上海 200040)

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葡萄糖-6-磷酸脫氫酶在糖尿病及其并發(fā)癥中的作用及機制

嚴琳玲1△(綜述)，胡吉1，張朝云2※(審校)

(1.蘇州大學附屬第二醫(yī)院內分泌科，江蘇 蘇州 215004; 2.復旦大學附屬華山醫(yī)院內分泌科，上海 200040)

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)最早于1931年發(fā)現于馬的紅細胞中[1]。1956年Carson等發(fā)現，溶血現象是由于某些個體體內紅細胞G6PD缺乏所致，從此開始了G6PD的研究[2]。糖尿病是危害人類健康的主要殺手之一，其致病機制至今尚未完全闡明。糖尿病及其并發(fā)癥與氧化應激密切相關，而目前的研究發(fā)現G6PD與糖尿病性白內障、視網膜病變、胰島β細胞功能、糖尿病腎病以及酮癥酸中毒的發(fā)生和發(fā)展相關。現對G6PD在糖尿病及其并發(fā)癥中的作用和機制的研究進展進行綜述。

1G6PD簡介

G6PD廣泛存在于人體各種細胞，是磷酸戊糖通路的限速酶，在此代謝過程中產生還原型煙酰胺膘呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenosine dinucleotide phosphate，NADPH)，后者是所有類型細胞內最重要的還原劑[3]。尤其在紅細胞中，磷酸戊糖通路是NADPH的唯一來源，對氧化損傷的防御機制高度依賴于G6PD活性，因此G6PD缺陷患者的紅細胞極易受到氧化應激的損害。機體的抗氧化系統(tǒng)主要包括過氧化氫酶、超氧化物岐化酶和谷胱甘肽。盡管所有的抗氧化系統(tǒng)對細胞的生存都很重要，但G6PD 具有獨特的作用。首先，谷胱甘肽和硫氧化還原蛋白系統(tǒng)在細胞內具有重要的抗氧化功能，而 NADPH 是這兩個系統(tǒng)必需的重要底物，將氧化型的谷胱甘肽和硫氧化蛋白轉化為其還原型，從而發(fā)揮抗氧化作用。其次，過氧化氫酶是細胞內另一個重要的抗氧化酶，將過氧化氫轉化為水和氧，這一過程并不需要 NADPH，但是過氧化氫酶上有特異性的NADPH 結合位點，NADPH具有別構效應，結合后使過氧化氫酶保持在活化狀態(tài)[4]。雖然細胞內的 NADPH合成還有其他來源，但是研究發(fā)現G6PD是最主要的途徑，對于抗氧化系統(tǒng)的正常作用以及細胞的生存具有重要意義[5]。因此，G6PD活性的降低以及NADPH的水平降低會直接影響這些抗氧化系統(tǒng)的正常功能，引起細胞和器官的損害。

2G6PD與糖尿病及其并發(fā)癥

流行病學資料表明，G6PD缺乏可能是糖尿病的一個危險因素。在某些人群中，通過G6PD活性的系統(tǒng)篩查發(fā)現，與一般人群相比，糖尿病患者G6PD缺陷的患病率增加。Saha[6]研究入選609例成年發(fā)病的男性糖尿病患者，包括422例中國人，66例馬來西亞人，121例印度人；研究發(fā)現，在中國和印度患者中，G6PD缺乏的較高發(fā)生率與糖尿病有正相關關系，而ABO血型及血紅蛋白類型則沒有明顯的差異。在中國和印度，糖尿病患者G6PD缺乏的發(fā)生率分別為10.4%和9.9%，顯著高于非糖尿病患者(5.0%和2.9%)和公布的數據(3.3%和1.7%)。此外，有研究報道G6PD缺陷的個體存在葡萄糖耐受不良以及靜脈注射葡萄糖后胰島素分泌低下[7]。G6PD缺乏癥患者在糖尿病情況下溶血危險性增加[8]。G6PD缺乏癥患者患高血壓或糖尿病的風險更大，進一步提示G6PD可能在糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色[9]。

2.1G6PD與白內障白內障是當今世界上致盲的主要原因之一，氧化應激和滲透壓力被認為與白內障的發(fā)病機制相關。Chandrasena等[10]研究發(fā)現，老年白內障還原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)和G6PD的水平顯著低于無白內障的個體，老年白內障發(fā)生的風險與G6PD和GSH水平下降相關。晶狀體功能的維持主要依賴于還原劑的產生，它能使晶狀體蛋白維持還原狀態(tài)。活性氧類(reactive oxygen species,ROS)中間體介導脂膜的過氧化并引起晶狀體蛋白不可逆的損害，當細胞內抗氧化防御機制不能維持ROS中間體的解毒作用，氧化應激隨之產生。磷酸戊糖途徑是細胞質產生NADPH的主要來源,而G6PD是磷酸戊糖途徑的限速酶，在GSH形成中也需要NADPH，GSH可使細胞膜蛋白維持在穩(wěn)定的還原狀態(tài)。這樣G6PD活性的降低將最終導致依賴NADPH連續(xù)供應組織細胞的不穩(wěn)定性。然而，在糖尿病性白內障的形成過程中，NADPH的充足供應(G6PD活性)對晶狀體內產生滲透活性的山梨醇又是必不可少的。白內障的發(fā)生與晶狀體內山梨醇的積累也是相關的。滲透壓力產生源自葡萄糖積累，它可轉換成山梨醇，從而引起糖尿病患者滲透性白內障的發(fā)生。葡萄糖轉換成山梨醇需要NADPH，因此需要磷酸戊糖途徑的正常運行。從這一方面看增高G6PD活性反而能引起滲透性白內障。而糖尿病患者中有很大一部分G6PD是缺乏的，故糖尿病患者滲透性白內障的發(fā)生可能還依賴于其他途徑。除此以外，Hashim和Zarina[11]研究也發(fā)現在糖尿病性白內障患者中，醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶活性增高，而G6PD和谷胱甘肽系統(tǒng)活性降低。在糖尿病性白內障晶狀體中，多元醇通路以及糖基化終產物導致自由基的超負荷產生和抗氧化防御能力的降低是引起氧化損害的主要原因。目前，G6PD對糖尿病性白內障的作用尚有爭議，今后需要構建G6PD缺陷及過表達的動物或細胞模型來進一步研究兩者的相關性。

2.2G6PD與視網膜病變Cappai等[12]研究發(fā)現，G6PD缺乏的1型糖尿病患者增殖性視網膜病變普遍增多，該研究入選病程15年以上的G6PD缺乏或正常的1型糖尿病患者，發(fā)現19例G6PD缺陷的患者與35例G6PD正常的患者臨床特點相似，兩組中約90%的患者都具有視網膜病。然而，與G6PD正常的患者相比，只有G6PD缺乏的患者具有增殖性視網膜病，并且G6PD缺陷患者的尿微量白蛋白尿增加，可見G6PD缺陷可能會加重糖尿病的某些并發(fā)癥。最近一則關于翼狀胬肉(結膜纖維母細胞的良性增生)的報道中發(fā)現，G6PD缺陷個體的有核細胞可通過增加快速生長所需NADPH以及戊糖來補償G6PD的不穩(wěn)定性，提示G6PD缺陷的糖尿病患者可能通過某種強化治療來減輕并發(fā)癥的風險及嚴重程度[13]。G6PD缺陷為什么會加重微血管并發(fā)癥，一種假設是G6PD缺陷患者一氧化氮(nitric oxide，NO)可利用性降低以及內皮功能紊亂。NADPH是血管內皮細胞一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的輔助因子，G6PD是細胞內NADPH的主要來源，故G6PD活性下降，血管內皮生長因子介導的eNOS活性及NO生成減少，內皮細胞的增殖、遷移和管形成顯著減少，另外血管內皮生長因子受體也減少,G6PD可調節(jié)NO介導的血管生成[14-15]。此外，Zhang等[16]研究也發(fā)現，TLQP-21 (一種VGF蛋白衍生肽)可通過上調G6PD表達來部分逆轉高血糖引起的血管內皮損傷。晚期糖基化終產物會導致人臍靜脈內皮細胞內氧化應激增加，同時導致內皮細胞G6PD活性降低、蛋白表達下降[17]。由此可見，ROS累積增加和NO合成減少可能是G6PD缺乏導致血管氧化應激和內皮功能障礙的一種機制，這也可能是G6PD缺乏與糖尿病血管并發(fā)癥相關的原因之一。

2.3G6PD與胰島β細胞許多研究已經證實胰島β細胞對氧化損傷非常敏感，歸因于β細胞自身抗氧化酶的低水平表達[18]。高糖介導的ROS增多與胰島β細胞本身抗氧化酶的低水平表達導致β細胞對ROS累積的有害效應極其敏感。而腺病毒過表達谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶均可保護β細胞免受氧化應激的侵害。此外,研究發(fā)現，G6PD缺陷的小鼠有較小的胰島和受損的葡萄糖耐受性，提示G6PD缺乏本身可導致β細胞功能障礙和死亡，G6PD可維護β細胞功能和保護β細胞生存。因此，高糖介導的G6PD活性下降可能是糖尿病患者β細胞減少的機制之一[19]。然而，Lee等[20]發(fā)現G6PD過度表達又會增加ROS累積，致使胰腺β細胞功能障礙。G6PD在β細胞功能障礙中的作用與擴大的炎癥應答所致的促炎細胞因子產生有關，且可能是通過核因子κB信號通路的激活。同樣，過氧化氫酶缺乏也可導致氧化應激增加，損耗胰島β細胞及胰島素分泌，并與糖尿病相關[21]。

2.4G6PD與腎臟糖尿病腎病是歐美國家導致終末期腎病的首位原因。在我國，糖尿病腎病是導致尿毒癥的第二位原因，約占20%。目前，關于糖尿病腎病的發(fā)病機制的研究集中在幾條通路上，其中，氧化應激是一條重要的通路。已有研究證明，在糖尿病患者的多種類型細胞中高血糖導致ROS聚積增加。高血糖可通過增加腺苷酸環(huán)化酶的活性使環(huán)磷酸腺苷增多，導致蛋白激酶A活性增加，G6PD磷酸化，從而抑制G6PD活性，NADPH減少，導致過多 ROS聚積，氧化應激增強[22]。利用病毒過表達G6PD則減少ROS水平并且恢復細胞的正常功能[23]。在鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠腎臟中也發(fā)現G6PD活性及相應的NADPH、GSH水平均顯著降低，脂質過氧化程度明顯升高，G6PD表達顯著降低。蛋白激酶A活性與G6PD的絲氨酸磷酸化水平明顯增高且與G6PD活性下降密切相關。研究表明，慢性高血糖通過減少G6PD表達及增加G6PD磷酸化來抑制G6PD的活性，從而導致小鼠腎皮質氧化應激增加[24]。Xu等[25]研究發(fā)現，糖尿病和醛固酮增多可后天形成G6PD缺乏表型，導致G6PD活性和NADPH水平下降以及腎組織和內皮細胞的損害。與野生型對照組小鼠相比，G6PD缺陷的小鼠NADPH水平和GSH水平下降，脂質過氧化產物增加，并且其腎臟組織的蛋白激酶 C活性，核因子κB活性和尿白蛋白水平均增加，所有這些改變與糖尿病小鼠相似。并且隨著年齡增加，G6PD缺乏小鼠尿白蛋白水平更高，腎臟皮質細胞凋亡更多。這些結果表明G6PD活性下降本身會引起與糖尿病小鼠類似的改變，即腎臟氧化應激增加，蛋白尿增多。

2.5G6PD與酮癥G6PD缺陷可能與糖尿病酮癥的發(fā)生相關，且糖尿病可能會加重G6PD缺陷的患者發(fā)生溶血。Carette等[8]報道2例糖尿病急性失代償不久后就發(fā)生溶血的患者，顯示其均有G6PD缺乏。第1例是有酮癥傾向的2型糖尿病失代償期，第2例有1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒。入院后8 d和4 d溶血性危機被確認，G6PD缺乏癥也分別在2例患者中得到證實。同時具有糖尿病和G6PD缺陷的患者發(fā)生急性溶血的案例早有報道。1例有酮癥傾向的2型糖尿病失代償期的男性患者在發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒后發(fā)現了G6PD缺陷[26]。1例非洲裔美國患者在G6PD缺陷被診斷之前糖尿病酮癥酸中毒復發(fā)導致3次嚴重溶血發(fā)生[27]。所有被報道的案例具有一個共同點，即在一個失代償的高血糖狀態(tài)下，發(fā)生了溶血。所以提出，在G6PD缺陷患者，無論治療或其他相關條件下，嚴重高血糖可能進一步降低G6PD活性并觸發(fā)溶血。也有可能是促進了紅細胞內糖尿病患者關鍵性抗氧化劑——谷胱甘肽的消耗[28]。

3糖尿病中G6PD缺陷可能的治療策略

3.1共濟失調-毛細血管擴張突變(ataxia telangiectasiamutated,ATM)基因共濟失調-毛細血管擴張癥是一種較罕見的遺傳病,由ATM基因突變所致。研究證實共濟失調-毛細血管擴張癥患者與基因攜帶者存在由輻射引起的DNA雙鏈斷裂修復的缺陷,而出現基因組的不穩(wěn)定性。ATM基因已被認為是細胞對DNA損傷反應的中樞調控因子。ATM基因促進熱激蛋白27磷酸化，使其與G6PD聯結激活G6PD活性。ATM基因調節(jié)細胞周期并促進雙鏈斷裂的修復，然而在G6PD缺陷細胞，雙鏈斷裂修復是受損的。ATM基因可通過刺激NADPH產生及促進雙鏈斷裂修復所需核苷酸的合成來保護細胞免受ROS傷害[29]。

3.2血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑目前研究表明血管緊張素Ⅱ信號轉導通路在ROS的產生和糖尿病引起的心血管并發(fā)癥中發(fā)揮一定的作用。血管緊張素Ⅱ參與誘導糖尿病大鼠的氧化應激并通過阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體，一些抗氧化酶，如G6PD、6-磷酸葡萄糖脫氫酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶顯著增加，保護高糖引起的細胞損傷[30]。

3.3醛固酮拮抗劑已有研究證實醛固酮可通過增加環(huán)磷酸腺苷的表達來抑制G6PD的表達。在體內，輸注醛固酮可導致G6PD表達下降并損害血管反應性，而醛固酮拮抗劑可恢復G6PD活性，改善血管反應性[31]。螺內酯可通過恢復G6PD活性和減少氧化應激來改善糖尿病腎病，且不影響血糖和血壓。其機制可能是對醛固酮誘導的G6PD缺乏表型的逆轉。醛固酮可能是通過增多環(huán)腺苷酸反應元件調節(jié)器表達來抑制環(huán)腺苷酸反應元件結合蛋白介導的G6PD轉錄，從而減少G6PD表達的[32]。

3.4上調G6PD活性在正常血糖情況下，細胞氧化代謝利用O2產生ATP，而在高血糖情況下，增加的葡糖糖攝取允許細胞由糖酵解途徑產生ATP，并且線粒體電子傳遞鏈復合體解偶聯，隨之產生ROS。產生的ROS觸發(fā)NADPH活躍，從而引起ROS進一步增加，導致eNOS失活，從而引起葡萄糖轉運蛋白1增加使更多的葡萄糖載入細胞。研究發(fā)現，熱休克(42 ℃，2 h)條件下可產生穩(wěn)定的熱激蛋白90-eNOS復合體，G6PD活性增加，產生抗氧化作用并通過減少葡萄糖轉運蛋白1來減少葡萄糖攝取。故在熱休克的高血糖細胞，通過下調葡萄糖轉運蛋白1和上調G6PD活性可保護高血糖內皮細胞的線粒體呼吸作用，這一途徑的微調可能是治療糖尿病的潛在方法[33]。

4展望

G6PD與糖尿病及其多種急慢性并發(fā)癥密切相關，包括糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病性白內障、糖尿病性視網膜病變及糖尿病腎病等；同時，流行病學資料也表明，G6PD缺陷與糖尿病可相互影響。因此推測，對G6PD調控的研究將會是今后治療糖尿病一個新的靶點。然而,糖尿病治療中抗G6PD缺陷藥物的使用還有待研究，應用于臨床還有很長的一段路要走。

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摘要：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)是磷酸戊糖途徑的限速酶,對維持細胞內還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和氧化還原反應的平衡起著重要作用。G6PD缺乏癥是人類最常見的遺傳性細胞酶病,以往的研究多集中在溶血、貧血等方面。然而，近年來的研究發(fā)現G6PD在機體發(fā)育、多種疾病的發(fā)生和發(fā)展等方面也具有重要作用。

關鍵詞：糖尿病；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶；氧化應激；并發(fā)癥

The Role and Mechanism of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase in Diabetes and Its ComplicationsYANLin-ling1,HUJi1,ZHANGZhao-yun2.(1.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,theSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004，China; 2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,HuashanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200040,China)

Abstract：Glucose-6-phosphate dehydrogenase(G6PD) is the rate-limiting enzyme of the pentose phosphate pathway，which plays an important role in the maintenance of intracellular reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate and the balance of oxidation reduction.G6PD deficiency is the most common enzymopathies of the human in the world.The previous studies are mostly focused on hemolytic and anemia.However,recent studies show G6PD also plays an important role in the body development and is associated with a variety of diseases.

Key words：Diabetes mellitus; Glucose-6-phosphate dehydrogenase; Oxidative stress; Complications

收稿日期：2014-05-12修回日期：2014-08-29編輯：伊姍

基金項目：國家自然科學基金(30900502)；上海市科委(11PJ1402000)；上海市衛(wèi)生局(XYQ2011002)

中圖分類號：R587.1
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.030

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0848-04