GLP-1受體激動劑治療非酒精性脂肪肝的新進展

李春君，于德民

GLP-1受體激動劑治療非酒精性脂肪肝的新進展

李春君，于德民△

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是在世界范圍內(nèi)最常見的一種肝臟疾病，然而目前尚無特異性的治療藥物。胰升糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1Ra）是基于腸促胰素為靶點治療2型糖尿病的一類新藥物。近期，動物和臨床研究證實GLP-1Ra類藥物能夠有效減少肝臟脂肪沉積，減輕脂肪變性，是治療NAFLD的一類最有希望的藥物。本文將GLP-1Ra類藥物改善NAFLD基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)及作用機制綜述如下。

胰高血糖素樣肽1；腸促胰島素類；脂肪肝；綜述；胰升糖素樣肽-1受體激動劑；非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感基因密切相關(guān)的代謝應激性肝損傷。在全球范圍內(nèi)，約30%成年人患NAFLD，是一種最常見的肝臟疾病［1］。大約10%～15%NAFLD患者會發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），10%～15%的NASH患者會發(fā)展為肝硬化或者肝癌［2］。此外，NAFLD與代謝綜合征、2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。通過生活方式干預是目前治療NAFLD的主要方法，但很多患者不能長期堅持，從而導致治療的失敗，目前尚無特異性治療NAFLD的藥物［3］。胰升糖素樣肽-1（GLP-1）是最重要的一種腸促胰素。GLP-1受體激動劑（GLP-1Ra）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑是基于腸促胰素為靶點的治療T2DM的一類新藥。最近臨床和動物實驗均證實GLP-1Ra可通過減輕體質(zhì)量、改善胰島素抵抗和糖代謝，進而減少肝臟脂肪的蓄積。另外，腸促胰素可顯著減弱肝臟過氧化應激-炎癥損傷，改善肝功能，延緩NAFLD向NASH的進展，還可顯著改善肝纖維化指標，延緩NAFLD向肝硬化的轉(zhuǎn)變。總之，GLP-1Ra可以通過直接或間接作用改善NAFLD，是一類最有希望治療NAFLD的新藥物。

1 基于腸促胰素為靶點的GLP-1Ra類藥物

GLP-1是腸促胰素最主要的激素，食物刺激后由小腸L細胞分泌入血。GLP-1主要作用于胰腺β細胞，葡萄糖依賴性地刺激胰島素分泌，還可作用于胰腺α細胞，抑制胰高糖素的釋放，GLP-1能延緩胃排空和誘導胰腺β細胞的增殖，故在調(diào)節(jié)糖代謝中起著非常重要的作用［4］。但GLP-1進入循環(huán)后會很快被DPP-4酶降解，半衰期僅有1～2 min。為了克服這一障礙而研發(fā)的GLP-1Ra可以抵抗DPP-4酶降解，并可模擬GLP-1的作用，現(xiàn)已廣泛用于動物實驗和臨床治療T2DM［5］。目前在我國上市的GLP-1Ra藥物有艾塞那肽和利拉魯肽。還有幾種將要上市的藥物，包括利司那肽、阿必魯肽和杜拉魯肽［6］。艾塞那肽是禮來公司研發(fā)的，于2005年獲得美國食品藥品管理局（FDA）的批準上市，是第一個上市的GLP-1Ra藥物。艾塞那肽是從蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物，由39個氨基酸組成，與GLP-1大約有53%的同源性。由于其N端第二位由甘氨酸（Gly）代替了GLP-1中的丙氨酸（Ala），不被DPP-4酶降解，該藥平均半衰期2.4 h，故每天需注射2次，常見的不良反應為注射后惡心嘔吐。臨床研究顯示艾塞那肽可平均降低糖化血紅蛋白（HbA1c）1.1%，與基礎(chǔ)胰島素［7］或預混胰島素類似物［8］相比有著相同的降糖效果。利拉魯肽由諾和諾德公司于1996年開始研發(fā)，2010年通過美國FDA認證。從結(jié)構(gòu)上看，利拉魯肽為GLP-1（7-37）鏈上34位賴氨酸（Lys）被精氨酸（Arg）取代，從而降低了被DPP-4酶水解速率和腎清除率，延長生物半衰期達11～ 15 h，每天只需皮下注射給藥1次［9］。有關(guān)利拉魯肽對糖尿病治療和作用（LEAD）系列研究數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽無論是單藥治療還是聯(lián)合治療，均能降低HbA1c 0.84%～1.5%，而低血糖發(fā)生率很低，利拉魯肽同艾塞那肽一樣會產(chǎn)生惡心、嘔吐等不良反應，對于有胰腺炎病史者將會增加患胰腺炎風險［6］。近年來，GLP-1Ra類藥物被臨床廣泛用于治療T2DM，該類藥物不僅可以有效控制血糖，而且可以控制體質(zhì)量、改善胰島素敏感性、改善血脂譜等額外多重受益。多項臨床和動物實驗顯示GLP-1Ra可能是治療NAFLD最有價值的藥物。

2 NAFLD的病理機制和代謝變化

NAFLD的發(fā)病機制非常復雜，與多種遺傳基因、肥胖、高血糖及富含飽和脂肪酸的飲食有關(guān)，目前認為胰島素抵抗是其最主要的病理生理機制。在胰島素抵抗狀態(tài)下，胰島素不能有效地抑制白色脂肪組織的分解，從而導致肝臟脂肪的沉積；白色脂肪的分解增加導致血液循環(huán)中游離脂肪酸（FFA）增加，從而導致肝臟FFA輸入和氧化的失衡，成為NAFLD肝臟三酰甘油（TG）的主要來源［10］。白色脂肪組織胰島素抵抗導致肝臟脂肪組織的沉積，胰島素增敏劑噻唑烷二酮類可以減少40%的肝臟脂肪含量。NAFLD肝臟脂肪來源一部分也歸因于脂肪的從頭合成的途徑增加。研究顯示，與非NAFLD的患者比較，NAFLD患者的肝組織中脂肪酸從頭合成的關(guān)鍵酶明顯增加，如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP1c）、乙酰輔酶A羧化酶（ACCs）及脂肪酸合成酶（FAS）［11］。白色脂肪組織的胰島素抵抗常伴隨著肝臟胰島素抵抗，表現(xiàn)為肝糖輸出增加，胰島素分泌增加，從而導致高胰島素血癥；另一方面，胰島素不能有效抑制富含TG的極低密度脂蛋白（VLDL）的產(chǎn)生，從而導致高TG血癥［12］。胰島素抵抗是代謝綜合征的主要病理生理機制，而代謝綜合征與NAFLD密切相關(guān)。

3 GLP-1信號通路受損與NAFLD有關(guān)

多數(shù)肥胖患者接受Roux-en-Y胃旁路手術(shù)后脂肪肝可逆轉(zhuǎn)，NASH的炎癥改善甚至可以減輕肝臟的纖維化；盡管體質(zhì)量減輕是術(shù)后NAFLD改善的主要原因，但同時發(fā)現(xiàn)胃旁路手術(shù)后由于食物通路的改變，小腸L細胞分泌的GLP-1水平明顯增加，GLP-1升高是手術(shù)后獨立于體質(zhì)量減輕改善脂肪肝的主要因素，提示GLP-1可能有改善NAFLD的作用［13］。Bernsmeier等［14］學者研究提示，與正常人比較，NAFLD和NASH的患者口服葡萄糖刺激后GLP-1分泌水平明顯下降，提示在NAFLD患者中GLP-1分泌受損。近期學者發(fā)現(xiàn)在肝臟存在GLP-1受體，GLP-1可能在肝臟通過GLP-1受體直接發(fā)揮作用，而NASH患者GLP-1受體與正常人相比

明顯減少，說明NASH患者的GLP-1受體信號通路受損，提示GLP-1信號通路與脂肪肝的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)［15］。同樣的現(xiàn)象在高脂誘導大鼠NASH動物模型中得到證實，高脂喂養(yǎng)大鼠1個月后肝臟GLP-1受體的mRNA表達明顯下降，提示GLP-1受體下調(diào)與NASH發(fā)展密切相關(guān)［16］。總之，臨床和動物研究均提示GLP-1水平下降和GLP-1受體信號通路受損與NAFLD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，為GLP-1Ra治療NAFLD提供了理論基礎(chǔ)。

4 GLP-1Ra改善NAFLD的動物實驗和臨床研究證據(jù)

Zhang等［17］報道利拉魯肽干預8周可明顯改善高脂誘導的低脂聯(lián)素水平載脂蛋白（Apo）E敲除小鼠肝臟脂肪的堆積、改善肝臟組織學的變化和降低總脂質(zhì)水平。同樣現(xiàn)象在高脂、高果糖誘導的小鼠模型中再次證實，艾塞那肽可有效降低肥胖小鼠的體質(zhì)量、肝質(zhì)量、肝臟脂肪含量，改善肝臟的脂肪變性［18］。另一項研究顯示，艾塞那肽一種類似物AC3174干預肥胖小鼠，可改善高反式脂肪酸誘導的肝臟脂肪變性和纖維化，而這種改善僅部分作用與體質(zhì)量的降低相關(guān)。此外，GLP-1受體敲除后，AC3174改善脂肪肝的作用明顯減弱，提示GLP-1Ra改善NAFLD的作用通過GLP-1受體起作用［19］。

2006年荷蘭學者最早報道1例59歲T2DM合并NAFLD男性白人患者，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用艾塞那肽10 μg，2次/d，治療44周，磁共振波譜成像（MRS）測定的肝臟脂肪含量從15.8%下降到4.3%，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）從46 U/L下降到20 U/L，與動物實驗研究一致，提示GLP-1Ra可能對NAFLD有治療作用［20］。噻唑烷二酮類藥物（TZDs）目前被認為是能有效改善NAFLD的藥物，一項小型的臨床研究比較了艾塞那肽聯(lián)合吡格列酮與單獨應用吡格列酮對T2DM肝臟脂肪含量的影響，應用MRS的方法測定肝臟脂肪，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組與吡格列酮單藥治療組比較，在不明顯減少患者體質(zhì)量的前提下，前者可以明顯降低肝臟脂肪的含量，同時TG和ALT的水平也顯著降低；成纖維細胞生長因子21（FGF21）水平增高是NAFLD的獨立危險因子，艾塞那肽聯(lián)合吡格列酮可以明顯減低空腹狀態(tài)的FGF21的水平，而單獨應用吡格列酮沒有此作用［21］。關(guān)于利拉魯肽LEAD1-6薈萃分析顯示：在基線治療時2 241（50.8%）例患者ALT升高，與對照組比較，經(jīng)過26周利拉魯肽治療可劑量依賴性降低ALT的水平；LEAD2亞組中患者治療前后進行了腹部CT的檢測，應用肝/脾CT值評價NAFLD的程度，1.8 mg/d的利拉魯肽有改善肝臟脂肪變性的作用［22］。目前有一項利拉魯肽改善NAFLD的前瞻性研究正在進行中，且以病理學金指標評價治療的有效性，該研究持續(xù)48周，治療前后均行病理活檢，并由3位病理專家獨立閱片觀察利拉魯肽治療1年是否能夠改善肝臟組織的病理學變化，是GLP-1Ra治療NAFLD證據(jù)級別最高的研究［23］。

5 GLP-1Ra改善NAFLD間接和直接的可能機制

GLP-1Ra研發(fā)主要是為了控制血糖穩(wěn)態(tài)治療T2DM，然而后期發(fā)現(xiàn)這些藥物有多重的生物學效應，包括可改善食欲、控制體質(zhì)量、降低血壓、改善心功能及影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［24］。GLP-1Ra間接改善NAFLD的病理生理表現(xiàn)為2個方面：通過抑制食欲、降低體質(zhì)量直接和間接地改善胰島素敏感性；GLP-1Ra激動劑可通過作用于下丘腦的GLP-1受體降低食欲，從而減輕體質(zhì)量［25］。據(jù)報道，艾塞那肽治療肥胖的T2DM患者24周可使體質(zhì)量降低約3 kg［26］，而利拉魯肽治療肥胖的T2DM患者52周可劑量依賴性降低1.9～2.3 kg［27］。在非糖尿病人群，艾塞那肽同樣可以使體質(zhì)量降低5%～10%，同時肝臟脂肪降低40%～80%。筆者最近研究顯示利拉魯肽治療12周，可以降低體質(zhì)量約5 kg，約50%以上的患者體質(zhì)量減輕10%以上［28］。如前所述，白色脂肪組織的胰島素抵抗是NAFLD發(fā)展的主要機制。最近2項臨床研究顯示艾塞那肽治療可顯著降低ALT和肝臟的脂肪含量，與胰島素抵抗指數(shù)的改善明顯相關(guān)［29-30］。Egan等［31］應用改良的鉗夾技術(shù)在健康的正常人中證實：靜脈輸注GLP-1在沒有顯著促進胰島素分泌的情況下，可增加外周葡萄糖的攝取，提示胰島素敏感性改善。總之，GLP-1受體激動劑可通過降低體質(zhì)量、直接或間接地改善胰島素敏感性，從而改善NAFLD。

NASH患者肝臟組織活檢中發(fā)現(xiàn)肝組織中存在GLP-1Ra的mRNA和蛋白水平低于正常人的水平，提示肝臟存在GLP-1受體，而且是可以調(diào)控表達的；隨后研究證實在人的2種肝癌細胞系HepG2和HuH7中也存在GLP-1受體的表達，同樣在嚙齒類動物的肝細胞中也發(fā)現(xiàn)了GLP-1受體，同時艾塞那肽可以劑量依賴性地增加肝細胞GLP-1受體的表達；此外，應用艾塞那肽干預人肝細胞，GLP-1受體出現(xiàn)了內(nèi)移現(xiàn)象，說明艾塞那肽通過GLP-1受體在肝臟中發(fā)揮作用，而且受體的表達是可以調(diào)控的［15］。另一項研究顯示GLP-1和GLP-1Ra干預后肝臟中的第二信使cAMP明顯升高，在干預前如果應用GLP-1Ra的拮抗劑提前預處理，GLP-1和GLP-1Ra干預后cAMP水平較治療前沒有明顯變化，這項研究進一步證實GLP-1Ra是通過激活受體啟動了信號反應，艾塞那肽可以改善ob/ob小鼠的胰島素敏感性、降低肝臟組織脂肪含量、改善肝病理組織學的變化并降低ALT的水平；該研究表明艾塞那肽通過直接作用于肝細胞GLP-1受體導致肝臟脂肪代謝相關(guān)基因的變化，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α表達增加伴隨脂質(zhì)從頭合成基因SREBP-1c和ACC1的mRNA水平的下降，提示GLP-1Ra能抑制肝臟脂質(zhì)的從頭合成［32］。Samson等［18］也證實了艾塞那肽用于高脂誘導的肥胖大鼠可以通過降低脂肪酸從頭合成的酶如ACC1、FAS和硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1），逆轉(zhuǎn)高脂誘導的NAFLD。Svegliati-Baroni等［16］論證了GLP-1Ra能否增加脂肪酸β氧化的問題，艾塞那肽干預通過增加PPARα表達進而增加下游脂肪酸β氧化一系列基因的表達，如乙酰輔酶A氧化酶（ACOX）和肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（CPT1A）。Gupta等［15］證實在肝細胞GLP-1Ra可以激活胰島素信號通路的胰島素受體底物-2（IRS-2），減少TG的沉積，因此表明GLP-1Ra在肝細胞可以作為胰島素的增敏劑，為了減低T2DM肝臟中脂肪的沉積可以大劑量使用GLP-1Ra類藥物。也有研究顯示GLP-1Ra通過調(diào)節(jié)FGF21從而減少肝臟脂肪含量，F(xiàn)GF21主要在肝臟產(chǎn)生，可以增加肝臟脂肪的氧化、增加外周組織

胰島素敏感性和調(diào)節(jié)白色脂肪的脂解作用［21］。FGF21的作用是通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性，AMPK通過激活下游PGC1α，從而影響脂肪酸從頭合成酶如SREBP-1c和FAS。在NAFLD動物模型中FGF21信號通路受損，循環(huán)中FGF21代償性增加，提示肥胖狀態(tài)下在肝臟和白色脂肪組織存在FGF21抵抗［33］。艾塞那肽治療T2DM和飲食誘導的小鼠可以降低血中FGF21的水平，而肝臟中AMPK和ACC1磷酸化增加，提示GLP-1Ra可以改善肝臟中FGF21的抵抗。最近研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在單純脂肪肝向脂肪性肝炎、肝纖維化進展中起著重要作用［21］。利拉魯肽治療高脂誘導的小鼠可以減弱肝臟氧化應激和肝臟脂質(zhì)的自我吞噬，改善脂肪肝［34］。Xu等［35］研究證實艾塞那肽可以通過調(diào)節(jié)NAD+依賴的蛋白脫乙酰基酶1（SIRT1）發(fā)揮減弱NAFLD的作用，減少肝臟組織TG、甘油及膽固醇的含量，減弱肝臟組織的炎癥浸潤，表現(xiàn)為炎癥因子腫瘤壞死因子（TNF）-α和單核細胞趨化因子（MCP）-1表達降低及巨噬細胞的浸潤減少。SIRT1是肝臟調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子，艾塞那肽治療8周可上調(diào)SIRT1的表達，SIRT1進一步激活AMPK，進而抑制脂肪從頭合成的2個關(guān)鍵基因SREBP-1c和SREBP-1c的靶基因Patatin樣磷酯酶結(jié)構(gòu)域蛋白3（PNPLA3）的蛋白表達，但將小鼠的SIRT1基因敲除后，艾塞那肽減弱NAFLD的作用消失，提示SIRT1是NAFLD一個新的干預靶點，GLP-1Ra可能是通過調(diào)節(jié)SIRT1的表達而發(fā)揮保護NAFLD的直接作用。

6 GLP-1Ra治療的安全性

GLP-1Ra在T2DM治療中廣泛應用，其安全性尤其是長期安全性仍然是學者最關(guān)心的主要問題。關(guān)于GLP-1Ra增加胰腺炎和胰腺癌的發(fā)病率是2個熱點話題。Elashoff等［36］分析艾塞那肽治療T2DM患者出現(xiàn)胰腺炎和胰腺癌的個案報道，結(jié)果顯示與其他類的降糖藥物比較，艾塞那肽治療組胰腺炎和胰腺癌的發(fā)病率增加，提示該類藥物有可能會增加發(fā)生胰腺炎和胰腺癌的危險。然而，值得注意的是，Elashoff報道的數(shù)據(jù)是基于美國食品和藥品管理安全的數(shù)據(jù)庫，是患者自發(fā)報道的數(shù)據(jù)，存在過度報道的偏倚。此外，T2DM患者本身胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生率就高于普通人群［37］。回顧性病例對照研究并沒有發(fā)現(xiàn)GLP-1Ra治療增加急性胰腺炎和胰腺癌的風險。在嚙齒類動物，GLP-1Ra可增加甲狀腺內(nèi)C-細胞的增生，增加甲狀腺癌的發(fā)生風險。然而，在人類和猴子的甲狀腺內(nèi)GLP-1受體水平非常低，目前尚沒有見到GLP-1Ra治療增加甲狀腺癌發(fā)生風險的報道［38］。期待長期大規(guī)模的臨床試驗進一步證實該類藥物的安全性。

總之，胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生和發(fā)展的主要病理生理機制，肝臟GLP-1受體信號通路受損與NAFLD密切相關(guān)。GLP-1Ra可在降低血糖的同時，降低體質(zhì)量、改善血脂代謝、降低血壓等。目前，動物和臨床試驗提供的證據(jù)提示GLP-1Ra治療可以改善NAFLD、降低肝臟的脂肪含量和減輕炎癥浸潤，其機制與激活肝臟的GLP-1受體、改善胰島素抵抗、減輕氧化應激、減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激及通過調(diào)節(jié)脂肪酸的合成和氧化相關(guān)的基因有關(guān)，可以預防和延緩NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。GLP-1Ra治療NAFLD的有效性和安全性有待大規(guī)模的臨床對照試驗進一步驗證。

［1］Lazo M，Clark JM.The epidemiology of nonalcoholic fatty liver dis?ease:a global perspective［J］.Semin Liver Dis，2008，28（4）:339-350. doi:10.1055/s-0028-1091978.

［2］Vanni E，Bugianesi E，Kotronen A，et al.From the metabolic syn?drome to NAFLD or vice versa［J］？Dig Liver Dis，2010，42（5）:320-330.doi:10.1016/j.dld.2010.01.016.

［3］Lomonaco R，Sunny NE，Bril F，et al.Nonalcoholic fatty liver dis?ease:current issues and novel treatment approaches［J］.Drugs，2013，73（1）:1-14.doi:10.1007/s40265-012-0004-0.

［4］Kim W，Egan JM.The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment［J］.Pharmacol Rev，2008，60（4）:470-512.doi: 10.1124/pr.108.000604.

［5］Ahren B，Schmitz O.GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibi?tors in the treatment of type 2 diabetes［J］.Horm Metab Res，2004，36（11-12）:867-876.

［6］Nauck MA，Ratner RE，Kapitza C，et al.Treatment with the human once-weekly glucagon-like peptide-1 analog taspoglutide in combi?nation with metformin improves glycemic control and lowers body weight in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone:a double-blind placebo-controlled study［J］.Dia?betes Care，2009，32（7）:1237-1243.

［7］Heine RJ，Van Gaal LF，Johns D，et al.Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes:a randomized trial［J］.Ann Intern Med，2005，143（8）:559-569.

［8］Nauck MA，Duran S，Kim D，et al.A comparison of twice-daily ex?enatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study［J］.Diabetologia，2007，50（2）:259-267.

［9］Agers? H，Jensen LB，Elbr?nd B，et al.The pharmacokinetics，phar?macodynamics，safety and tolerability of NN2211，a new long-act?ing GLP-1 derivative，in healthy men［J］.Diabetologia，2002，45（2）: 195-202.

［10］Dowman JK，Tomlinson JW，Newsome PN.Pathogenesis of non-al?coholicfattyliverdisease［J］.QJM，2010，103（2）:71-83.doi: 10.1093/qjmed/hcp158.

［11］Kotronen A，Sepp?nen-Laakso T，Westerbacka J，et al.Hepatic stearoyl-CoA desaturase（SCD）-1 activity and diacylglycerol but not ceramide concentrations are increased in the nonalcoholic hu?man fatty liver［J］.Diabetes，2009，58（1）:203-208.

［12］Taskinen MR.Type 2 diabetes as a lipid disorder［J］.Curr Mol Med，2005，5（3）:297-308.

［13］Hafeez S，Ahmed MH.Bariatric surgery as potential treatment for nonalcoholic fatty liver disease:a future treatment by choice or by chance［J］？J Obes，2013，2013:839275.doi:10.1155/2013/839275.

［14］Bernsmeier C，Meyer-Gerspach AC，Blaser LS，et al.Glucose-in?duced glucagon-like peptide 1 secretion is deficient in patients with non-alcoholic fatty liver disease［J］.PLoS One，2014，9（1）: e87488.doi:10.1371/journal.pone.0087488.

［15］Gupta NA，Mells J，Dunham RM，et al.Glucagon-like peptide-1 re?ceptor is present on human hepatocytes and has a direct role in de?

creasing hepatic steatosis in vitro by modulating elements of the in?sulin signaling pathway［J］.Hepatology，2010，51（5）:1584-1592. doi:10.1002/hep.23569.

［16］Svegliati-Baroni G，Saccomanno S，Rychlicki C，et al.Glucagonlike peptide-1 receptor activation stimulates hepatic lipid oxidation and restores hepatic signalling alteration induced by a high-fat diet in nonalcoholic steatohepatitis［J］.Liver Int，2011，31（9）:1285-1297.doi:10.1111/j.1478-3231.2011.02462.x.

［17］Zhang L，Yang M，Ren H，et al.GLP-1 analogue prevents NAFLD in ApoE KO mice with diet and Acrp30 knockdown by inhibiting c-JNK［J］.Liver Int，2013，33（5）:794-804.doi:10.1111/liv.12120.

［18］Samson SL，Sathyanarayana P，Jogi M，et al.Exenatide decreases he?patic fibroblast growth factor 21 resistance in non-alcoholic fatty liver disease in a mouse model of obesity and in a randomised con?trolled trial［J］.Diabetologia，2011，54（12）:3093-3100.doi:10.1007/ s00125-011-2317-z.

［19］Trevaskis JL，Griffin PS，Wittmer C，et al.Glucagon-like peptide-1 receptor agonism improves metabolic，biochemical，and histopatho?logical indices of nonalcoholic steatohepatitis in mice［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2012，302（8）:G762-G772.doi: 10.1152/ajpgi.00476.2011.

［20］Tushuizen ME，Bunck MC，Pouwels PJ，et al.Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis［J］.Liver Int，2006，26（8）:1015-1017.

［21］Sathyanarayana P，Jogi M，Muthupillai R，et al.Effects of combined exenatide and pioglitazone therapy on hepatic fat content in type 2 diabetes［J］.Obesity（Silver Spring），2011，19（12）:2310-2315.doi: 10.1038/oby.2011.152.

［22］Armstrong MJ，Houlihan DD，Rowe IA，et al.Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver en?zymes:individual patient data meta analysis of the LEAD program［J］.Aliment Pharmacol Ther，2013，37（2）:234-242.doi:10.1111/ apt.12149.

［23］Armstrong MJ，Barton D，Gaunt P，et al.Liraglutide efficacy and ac?tion in non-alcoholic steatohepatitis（LEAN）:study protocol for a phase II multicentre，double-blinded，randomised，controlled trial［J］.BMJ Open，2013，3（11）:e003995.doi:10.1136/bmjopen-2013-003995.

［24］Pratley RE.The new science of GLP-1:effects beyond glucose con?trol［J］.Johns Hopkins Adv Stud Med，2008，8:393-399.

［25］Petersen KF，Dufour S，Morino K，et al.Reversal of muscle insulin resistance by weight reduction in young，lean，insulin-resistant off?spring of parents with type 2 diabetes［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（21）:8236-8240.doi:10.1073/pnas.1205675109.

［26］Moretto TJ，Milton DR，Ridge TD，et al.Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-na?ve patients with type 2 diabetes:a randomized，double-blind，placebocontrolled，parallel-group study［J］.Clin Ther，2008，30（8）:1448-1460.doi:10.1016/j.clinthera.2008.08.006.

［27］Garber A，Henry R，Ratner R，et al.Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes（LEAD-3 Mono）:a randomised，52-week，phase III，double-blind，parallel-treatment trial［J］.Lan?cet，2009，373（9662）:473-481.doi:10.1016/S0140-6736（08）61246-5.

［28］Li CJ，Yu Q，Yu P，et al.Changes in liraglutide-induced body com?position are related to modifications in plasma cardiac natriuretic peptides levels in obese type 2 diabetic patients［J］.Cardiovasc Dia?betol，2014，13:36.doi:10.1186/1475-2840-13-36.

［29］Klonoff DC，Buse JB，Nielsen LL，et al.Exenatide effects on diabe?tes，obesity，cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years［J］.Curr Med Res Opin，2008，24（1）:275-286.

［30］Buse JB，Klonoff DC，Nielsen LL，et al.Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes，obesity，and hepatic bio?markers in patients with type 2 diabetes:an interim analysis of data from the open-label，uncontrolled extension of three double-blind，placebo-controlled trials［J］.Clin Ther，2007，29（1）:139-153.

［31］Egan JM，Meneilly GS，Habener JF，et al.Glucagon-like peptide-1 augments insulin-mediated glucose uptake in the obese state［J］.J Clin Endocrinol Metab，2002，87（8）:3768-3773.

［32］Ding X，Saxena NK，Lin S，et al.Exendin-4，a glucagon-like pro?tein-1（GLP-1）receptor agonist，reverses hepatic steatosis in ob/ob mice［J］.Hepatology，2006，43（1）:173-181.

［33］Kharitonenkov A，Shanafelt AB.FGF21:a novel prospect for the treatment of metabolic diseases［J］.Curr Opin Investig Drugs，2009，10（4）:359-364.

［34］Sharma S，Mells JE，F(xiàn)u PP，et al.GLP-1 analogs reduce hepatocyte steatosis and improve survival by enhancing the unfolded protein re?sponse and promoting macroautophagy［J］.PLoS One，2011，6（9）: e25269.doi:10.1371/journal.pone.0025269.

［35］Xu F，Li Z，Zheng X，et al.SIRT1 mediates the effect of GLP-1 re?ceptor agonist exenatide on ameliorating hepatic steatosis［J］.Diabe?tes，2014，63（11）:3637-3646.doi:10.2337/db14-0263.

［36］Elashoff M，Matveyenko AV，Gier B，et al.Pancreatitis，pancreatic，and thyroid cancer with glucagonlike peptide-1-based therapies［J］. Gastroenterology，2011，141（1）:150-156.doi:10.1053/j.gastro.201 1.02.018.

［37］Girman CJ，Kou TD，Cai B，et al.Patients with type 2 diabetes melli?tus have higher risk for acute pancreatitis compared with those with?out diabetes［J］.Diabetes Obes Metab，2010，12（9）:766-771.doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01231.x.

［38］Bjerre Knudsen L，Madsen LW，Andersen S，et al.Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation［J］.Endocrinology，2010，151（4）:1473-1486.doi:10.1210/en.2009-1272.

（2015-09-09收稿 2015-10-26修回）

（本文編輯 李國琪）

Update study of GLP-1 receptor agonist in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease

LI Chunjun，YU Demin△
Metabolic Diseases Hospital&Tianjin Institute of Endocrinology，Tianjin Medical University/Ministry of Health Key Laboratory of Hormones and Development，Tianjin 300070，China△

Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）is one of the most common diseases across the world，but there is still no specific treatment for NAFLD.Glucogon-like peptide 1 receptor agonist（GLP-1Ra）is a novel drug for the treatment of type 2 diabetes，based on incretin hormone target.Animal and clinical studies have demonstrated that GLP-1Ra can effec?tively reduce fat deposit in liver and attenuate hepatic steatosis.Therefore，GLP-1Ra is a promising therapeutic approach

glucagon-like peptide 1；incretins；fatty liver；review；glucogon-like peptide 1 receptor agonist；non-alco?holic fatty liver

R589.3

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.11.004

國家自然科學基金青年基金項目（81300663/H0713）；天津市衛(wèi)生局科技基金（2013KZ098）

天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院，天津市內(nèi)分泌學研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點實驗室（郵編300070）

李春君（1978），女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥的基礎(chǔ)和臨床研究

△通訊作者E-mail:yudemintij@126.com

against NAFLD.In this review，we provided an overview of the clinical and basic research evidences and mechanisms in re?lieving NAFLD.