小劑量低分子肝素鈣聯合傳統安胎法治療D-D異常升高復發性流產的療效觀察

馬斐飛

浙江蕭山醫院婦產科，浙江杭州311201

小劑量低分子肝素鈣聯合傳統安胎法治療D-D異常升高復發性流產的療效觀察

馬斐飛

浙江蕭山醫院婦產科，浙江杭州311201

目的研究小劑量低分子肝素鈣聯合傳統安胎法治療D-二聚體（D-D）異常升高復發性流產的療效。方法選取2014年1～12月我院收治的124例D-D異常升高復發性流產患者，依照隨機數字法分為觀察組和對照組各62例，對照組采用阿司匹林+黃體酮+維生素E保胎治療，觀察組在此基礎上應用小劑量低分子肝素鈣治療，觀察并對比兩組患者的臨床治療效果。結果觀察組患者孕期腰骶酸痛、陰道流血、下腹疼痛或墜脹等現象顯著少于對照組（P＜0.05），妊娠成功率高于對照組，妊娠失敗患者最長妊娠時間及平均妊娠時間均顯著長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者不良反應差異無統計學意義（P＞0.05）。結論小劑量低分子肝素鈣聯合傳統安胎法治療D-D異常升高復發性流產具有安全、有效的特點，有利于提高妊娠成功率，值得推廣應用。

低分子肝素鈣；傳統安胎法；D-二聚體；復發性流產

復發性流產是指在妊娠28周前出現的2次或2次以上的流產現象，其病發原因復雜，近年來的發病率有逐漸上升的趨勢，且難以完全在檢查中發現[1]。血栓前狀態是指機體內纖溶系統和抗凝系統功能失調導致血液中血栓形成因素改變的情況，在復發性流產的發生和發展中具有重要意義[2]。而在傳統的治療過程中，應用阿司匹林治療復發性流產雖有一定療效，但單獨應用的效果并不顯著，為改善反復性流產患者的治療效果，提高妊娠成功率，越來越多的臨床醫生逐漸采用小劑量低分子肝素鈣聯合阿司匹林進行治療[3]。本研究旨在探究小劑量低分子肝素鈣聯合傳統安胎法治療D-D異常升高復發性流產的療效，特選取我院收治的124例復發性流產患者進行分組研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2014年1～12月收治的124例D-D異常升高復發性流產患者，納入標準：①至少2次連續自然流產；②纖溶凝血實驗室指標（D-D、凝血酶時間、纖溶酶原激活物抑制物1）檢查至少1項陽性；③內分泌功能及甲狀腺功能正常；④患者知情同意。排除標準：①不符合D-D異常升高復發性流產的診斷標準；②有其他原發性疾病；③存在精神病史，無法自主配合治療。根據隨機數字法將其分為觀察組和對照組。觀察組中患者62例，年齡21～36歲，平均（28.0±5.6）歲，流產次數2～5次，平均（3.2±1.1）次；對照組中患者62例，年齡21～36歲，平均（27.0±5.4）歲，流產次數2～5次，平均（3.1±1.0）次。兩組患者在年齡、流產次數等方面，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究已獲得醫院的倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組對照組在妊娠前給予阿司匹林片（上海信誼藥廠有限公司生產，規格25 mg，批號：20120812）25 mg每日1次口服，在確定患者宮內妊娠后加用黃體酮注射液（河南科倫藥業有限公司生產，規格：1mL∶20 mg，批號：20120512）20 mg每日1次肌注；同時維生素E膠丸（廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠生產，規格：0.1 g，批號：20120308）100mg每天3次口服，藥物持續到妊娠第12周或者超過以往發生流產的月份，觀察患者的治療效果。

1.2.2 觀察組觀察組采用小劑量低分子肝素鈣聯合傳統安胎法進行治療，具體內容如下：在妊娠前，給抗心磷脂抗體呈陽性的患者服用阿司匹林片25 mg每日1次口服，在經確診“宮內妊娠”后，加用低分子肝素鈣（Glaxo Wellcome Production生產，規格：1.0 mL：5000AXa單位，批號：2012008）4100IU每日1次皮下注射，黃體酮針20 mg每日1次肌注，維生素E膠丸100 mg每天3次口服；每1～2周定期復查血常規、凝血功能、D-二聚體的情況，隨時調整低分子肝素鈣用藥間隔、觀察患者治療效果。在患者妊娠12周后便停止使用或超過以往發生流產的月份。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者孕期腰骶酸痛、陰道流血、下腹疼痛或墜脹。治療前或治療時，每周監測血HCG、孕酮、雌激素值，在停經50 d、停經3個月時，對患者進行B超檢查，了解胚胎發育情況，根據B超大小推算胎停育時間、觀察最長妊娠時間及平均妊娠時間及不良反應等現象。

1.4 統計學分析

采用SPSS18.0統計學軟件分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者孕期主要癥狀及體征比較

觀察組患者孕期腰骶酸痛、陰道流血、下腹疼痛或墜脹的現象均顯著少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者孕期主要癥狀及體征比較[n（%）]

2.2 兩組患者臨床治療效果的比較

隨訪1年，觀察組妊娠成功59例，失敗3例，妊娠成功率為95.16%；對照組妊娠成功40例，失敗22例，妊娠成功率為64.52%，觀察組成功率顯著高于對照組，差異有統計學意義（χ2=18.086，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床治療效果的比較[n（%）]

2.3 兩組治療失敗患者最長妊娠時間及平均妊娠時間的比較

觀察組妊娠失敗患者最長妊娠時間及平均妊娠時間均顯著長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療失敗患者最長妊娠時間及平均妊娠時間的比較（x±s，d）

2.4 兩組不良反應比較

觀察組皮下出血2例，皮疹3例，胃腸道反應4例，停用藥物后好轉，對照組出血4例，皮疹4例，胃腸道反應5例，停用藥物后好轉；兩組不良情況相比無顯著性差異（χ2=0.884，P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應比較[n（%）]

3 討論

復發性流產是在妊娠的28周前連續出現2次或兩次以上的自然流產，發生率約占生育期婦女的5%左右，而流產3次或者3次以上者通常占總孕婦比例的1%～3%，對患者心理及生理影響較大[4，5]。復發性流產病因較為復雜，包括子宮畸形、免疫失常、內分泌失調、感染、遺傳性異常、血栓形成傾向及心理環境等。但在臨床治療中，大約有30%～40%的復發性流產患者的病因不明[6，7]。近年來，有研究發現復發性流產患者中有血小板聚集度增高的現象，而D-D的增高是血栓出現的一個前兆[8]。目前，對于D-D異常升高導致復發性流產原因仍不清楚，一般認為可能是患者體內纖溶、凝血系統功能異常，血栓形成導致胎盤血流灌注降低，阻斷胚胎營養供給，進而形成流產[9]。為防治患者出現復發性流產的現象，傳統的臨床治療方法為給予患者阿司匹林+黃體酮+維生素E進行保胎治療。通過阿司匹林抗凝作用，穩定患者體內纖溶、凝血系統功能，進而降低復發性流產的風險。然而單一阿司匹林難以有效改善患者流產現象，因而越來越多的醫生開始使用小劑量低分子肝素鈣聯合阿司匹林進行治療[10]。

低分子肝素鈣是臨床上常用的抗凝藥物，可以用于靜脈血栓形成中度或高度危險的情況，預防靜脈血栓栓塞性疾病。相對于阿司匹林和肝素而言，低分子肝素鈣抗血栓和凝血功能更強，應用后可以迅速降低患者血液粘滯度，恢復胎盤血流灌注。藥代動力學研究發現，低分子肝素鈣具有生物利用度高、藥物作用時間長、對血小板影響小，不易透過胎盤等特點，適合D-D異常升高復發性流產的治療。為探究小劑量低分子肝素鈣聯合傳統安胎法治療D-D異常升高復發性流產的療效，特選取我院收治的124例D-D異常升高復發性流產患者進行分組研究。結果發現，觀察組患者孕期腰骶酸痛、陰道流血、下腹疼痛或墜脹的現象顯著少于對照組，妊娠成功率高于對照組，妊娠失敗患者最長妊娠時間及平均妊娠時間長于對照組。提示小劑量低分子肝素鈣聯合傳統安胎法治療D-D異常升高復發性流產的療效顯著。究其原因，考慮是因為血液高凝狀態是致使產婦出現復發性流產的重要因素，復發性流產患者多伴有血小板聚集度升高，存在高凝的狀態，胎盤易出現微循環障礙，促發胎盤中血管血栓的形成，引發胎盤的梗死、胚胎供血不足及灌注不良現象，導致流產的發生[12]。D-D是交聯纖維蛋白的產物，其出現或增高表明了纖溶及凝血系統的激活，是機體出現血栓的一個前兆。在治療復發性流產患者時，應著重于對D-二聚體的治療[13，14]。而阿司匹林是一種經典的抗凝藥物，血栓素、前列環素是在治療復發性流產患者時必不可少的兩種物質，前者為舒血管物質，后者為縮血管物質，兩者平衡時，有利于維持血管張力及緩解血凝狀態。在前列腺素合成的過程中服用阿司匹林，可有效作用于環氧化酶，從而抑制血栓素及前列環素的合成，在一定程度上抑制患者血凝的現象[15，16]。低分子肝素鈣是由普通肝素解聚而成的一類分子量較低的肝素的總稱，主要特點是持續且快速抑制血栓的形成，并可補充患者的體活性，抑制抗體的生成及異常免疫的出現，極大改善了患者復發性流產的癥狀[17]。而兩種藥物聯合應用可以發揮協同作用，取得較為顯著的效果。本研究還對兩組患者治療期間不良反應進行對比，結果發現觀察組皮下出血2例，皮疹3例，胃腸道反應4例，對照組皮下出血4例，皮疹4例，胃腸道反應5例。兩組不良反應發生率較低，停藥后好轉，兩組不良情況相比無顯著性差異，證實小劑量低分子肝素鈣聯合傳統安胎法治療D-D異常升高復發性流產安全有效。

綜上所述，小劑量低分子肝素鈣聯合傳統安胎法治療D-D異常升高復發性流產效果顯著，是一種有效的治療方法，值得在臨床中推廣。

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Observation of effect of small doses low molecular heparin combined traditional treatmentm ethod for the D-D abnormal increase in recurrent spontaneous abortion

MA Feifei
Department of Obstetrics and Gynecology，Zhejiang Xiaoshan Hospital，Hangzhou 311201，China

ObjectiveTo explore the effect of small dose lowmolecular heparin calcium combined traditional treatment method for the fetus D-dimer（D-D）abnormal increase in recurrent spontaneous abortion.MethodsSelected 124 cases of D-D abnormal increase in recurrent spontaneous abortion in our hospital from January to December 2014，who were randomly divided into observation group and control group，62 cases in each group，The control group was treated with aspirin+progesterone+vitamin E tocolytic therapy，the observation group added small dose low molecularweight heparin calcium in the treatment，the clinical effect between the two groupswas observed.ResultsPain during pregnancy lumbosacral，vaginal bleeding，abdominal pain or fall swell phenomenon in observation group were significantly lower than that of the control group（P＜0.05），the pregnancy success rate，the longest duration of gestation and mean time to pregnancy in observation group were significantly higher than those in control group，the difference were statistically significant（P＜0.05）.Two adverse reactions of two groups had no statistical significance（P＞0.05）.ConclusionSmall dose low molecular heparin calcium combined traditional treatmentmethod for the fetus D-D abnormally elevated in patients with recurrent abortion safe，effective，and it is helpful to improve the treatment success.

Low molecularweight heparin；Conventional tocolysismethod；D-dimer；Recurrent spontaneous abortion

R714.21

B

1673-9701（2015）36-0050-04

2015-08-14）

浙江省醫藥衛生科技計劃項目（2014KYA271）