T2DM 患者血清hs-CRP 的變化及二甲雙胍的干預作用

文 磊，張建偉，李博一，陳 楠

（昆明市第一人民醫院 內分泌科 云南 昆明 昆明 650011）

近年，越來越多的研究證實2 型糖尿病是一種慢性低度炎癥狀態的學說，且大量臨床流行病學調查也進一步證實了多種炎癥因子可以預測2型糖尿病的發生[1，2]。亦有試驗證明抗炎治療可明顯改善2 型糖尿病患者糖代謝的異常。為此，我們于2013 年6 月—2014 年1 月在我院32 例T2DM患者，30 例糖耐量減低（IGT）患者進行超敏CRP測定，并用二甲雙胍干預治療，且測定治療后各組hs-CRP 水平，探討其臨床意義。

資料與方法 選擇在我院門診及住院患者62例，男30 例、女32 例，年 齡(51．25±8．14)歲，根據1999 年WHO 制定的糖尿病診斷標準將受試者分為2 組：IGT 組30 例，FBG<7.0 mmol／L，OGTT 2 h PG 7.8－11.1 mmol／L；2 型糖尿病(T2DM)組32 例，FPG ≥7.0 mmol／L 和(或)OGTT 2h PG ≥11.1 mmol／L。所有研究對象均排除明確的糖尿病大血管病變及糖尿病微血管病變，如：微量蛋白尿、氮質血癥等糖尿病腎病或眼底熒光造影確診糖尿病視網膜病變等，所有研究對象排除高血壓、高脂血癥、肥胖(BMI<25 kg／m2)，除外感染性疾病、免疫性疾病，惡性腫瘤。近期3 個月內無創傷、手術史，無激素替代療法史。

方 法：所有患者未服用過阿司匹林、他汀類調脂藥、羅格列酮及其他口服降糖藥及胰島素治療。受試者于清晨空腹采靜脈血，分別檢測血漿CRP 表達（采用免疫透射比濁法，空腹血糖（FBG）空腹胰島素（FINS）總膽固醇（TC）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）甘油三脂酯（TG）糖化血紅蛋白（HbA1C）。并采用自我平衡模型分析法（HOMA）計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和胰島素敏感指數（IAI），HOMA-IR=【空腹胰島素（FINS）×FBG】/22.5；IAI=1/（FINS×FBG）。頸動脈IMT 測定：采用Acuson128xp110 彩色超聲診斷儀，選擇頻率為7.0MHz，探頭掃描受試者雙側頸動脈，患者仰臥，肩部墊高，頸后仰，頭稍轉向對側，從鎖骨上窩起逐漸上移，于前側、側頸部2 個方向行縱切掃描，可觀察到頸總動脈、交叉部、部分頸內外動脈。IMT 定義為腔-內膜交接面至外膜上層之間的距離。每個方向的縱切掃描測量3 個點的IMT：交叉點最厚為1 個點、向下1cm 為1 個點、向下2cm為1 個點，雙側頸動脈共測12 個點，取最大值，即最大IMT。且所有患者服用二甲雙胍每次0．5 g，3 次／d，服用二甲雙胍前后均進行飲食控制和適當鍛煉指導，服藥8 周后再用同樣方法采血檢查上述指標。

結 果 從表1-3 可見治療前（1）2 組對象年齡、性別、吸煙狀況、BMI 及HDL-C 差異無統計學意義（P＞0.05）。（2）T2DM 組TC、LDL-C與IGT 組差異有顯著性意義（P<0.05）。T2DM 組HbA1C、OGTT2hGlu 較IGT 組顯著升高（P<0.01）；IGT 組HBCI 較T2DM 組顯著升高（P<0.01）。

（3）2 組間血清超敏CRP 水平比較 表3 顯示治療前，T2DM 組與IGT 組比較，T2DM 組CRP明顯升高。

表1 各組基本特征

表1 各組基本特征

男/女（例） 年齡（歲） 吸煙（%） 病程（年） BMI SBP（mm Hg）IGT 組（n=33） 13/20 56.75±7.36 12.12 2.10±1.912)3) 23.8±2.13 135.58±9.062)C 組（n=50） 22/28 56.80±8.74 10.00 4.65±3.52 23.8±1.21 132.70±8.781)

表2 各組血脂比較

表3 各組血糖及C 反應蛋白比較

注：與B 組比較，1）P＜0.01；與C 組比較，2）P＜0.01；3）P＜0.05；與A 組比較，4）P＜0.01。1mmHg=0.133kPa。

表4 2組患者二甲雙胍治療前后各項指標對比

表4 2組患者二甲雙胍治療前后各項指標對比

組別 n 2hPBG(mmol/L) CRP（mg/L） HOMA–IR IAI IMT IGT 組 30 治療前 8.93±1.25 5.95±0.79 2.10±1.10 -4.38±4.10治療后 8.01±1.33 5.85±0.72 1.90±1.13 -4.40±4.08 T2DM 32 治療前 9.13±1.20 5.79±0.92 2.20±1.00 -4.42±4.20治療后 6.07±0.72 4.99±0.88 1.69±0.97 -3.40±4.00

二、 IGT 組與T2DM 組治療前后比較 二甲雙胍治療后兩組2hPBG，FBG，HbA1c，CRP，HOMA-IR 均降低，IAI 回升，差異有統計學意義（P<0.05）；TC、HDL-C 較治療前無明顯改善（P＞0.05）；BMI、TG 較治療前有明顯改善（P<0.05）。

三、 相關分析 （1）hs-CRP 與BMI(r=0.188、0．326，P<0.05)，2hPG（P<0.01)、HOMAIR(P<0.01)、 頸 動 脈 最 大IMT(P<0.01)，HbA1C(P<0.01)，FBG(P<0.01)，TC(P<0.01)，DBP(P<0.01)呈正相關；而與ISI、HBCI 呈負相關。（2）對影響CRP 的多種因素進行多元逐步回歸分析，結果顯示CRP 變化與BMI(β=0.314，P<0.01)，HOMA-IR(β=0.612，P<0.01)、2hPG(β=0.578，P< 0.01)、IMT（β=0 .458，P< 0.01 ）有線性回歸關系，其中HOMA-IR 對CRP 的影響最大。

討 論 T2DM 是當今嚴重影響人類生命健康的疾病之一。T2DM 的病因與發病機制尚未完全明確。近年的研究提出，DM 是一種亞臨床炎癥性疾病，大量研究表明CRP 與T2DM 的發生發展及預后有密切關聯［3］。本研究結果顯示，T2DM 組CRP 水平較IGT 組差異有統計學意義（P<0.01），提示CRP 在IGT 的發展為T2DM 的進程中可能具有一定的作用。IGT 組的ISI、HBCI 較T2DM 組差異有顯著性意義（P<0.01），反映T2DM 患者存在明顯胰島B 細胞功能減退及胰島素抵抗。CRP 與ISI 呈負相關，提示CRP 的增高可能參與了胰島素抵抗和胰島功能減退的發生發展。本研究表明，二甲雙胍治療8 周后2 組患者血清HS—CRP 水平顯著降低，差異顯著(P<0.01)，提示二甲雙胍具有抗炎作用。二甲雙胍抗炎機制可能與下列作用有關：(1)抑制炎癥因子的形成：降低血漿纖溶酶原激活物抑制物一1、CRP 的水平，減少氧化應激，改善內皮功能，從而延緩動脈粥樣硬化的進程。Isoda 等[4]研究發現，二甲雙胍能夠抑制核因子活性，進而抑制炎癥因子的形成。(2)激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途徑[5]：AMPK 的激活可通過抑制NF-κβ 的抑制蛋白激酶（IKKα 和IKKβ）的活性及抑制Iκβα 的磷酸化降解作用，減輕脂多糖誘導的NF-κβ 活性抑制轉錄因子CCAAT/增強子結合蛋白（C/EBP）[調節TNF-α，IL-1β，IL-6，誘導型一氧化氮合酶（iNOS），IL-8，IL-12，粒巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的表達]的核轉位而發揮抗炎作用。（3）改善胰島素抵抗：胰島素抵抗參與了糖尿病的慢性炎癥過程，二甲雙胍通過降低體重間接改善胰島素抵抗外，本身有直接的胰島素增敏作用[6]。(4)降低炎癥標志物CRP 濃度：CRP 可誘導TNF-α 釋放并激活NF-κβ，從而引起多種炎癥相關基因的表達和炎癥介質釋放而發揮致炎作用[7]。（5）抗氧化作用[8]:氧化應激可使單核細胞產生的活化氧簇（ROS）增多，促進NF-κβ 活性增強。

綜上所述，2 型糖尿病患者處于長期慢性炎癥狀態，而作為急性炎癥時相最敏感的蛋白指標之一，CRP 可能不但參與了T2DM 的發生發展，且與胰島素抵抗密切相關，是聯系胰島素抵抗、T2DM 的重要因素。而二甲雙胍既有降血糖又有抗炎作用，通過其對炎癥的干預治療，可阻止糖尿病患者的病情發展及血管并發癥的發生，發展。

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