人乳頭瘤病毒疫苗預防宮頸癌及其相關感染有效性及安全性的Meta分析

楊 麗，何 艷，馬彩玲

?

人乳頭瘤病毒疫苗預防宮頸癌及其相關感染有效性及安全性的Meta分析

楊 麗，何 艷，馬彩玲

目的 系統評價人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗預防宮頸癌及HPV相關感染的有效性與安全性。方法 計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、OVID、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網、萬方數據庫，并輔以手工檢索相關雜志和納入研究的參考文獻，查找關于HPV疫苗預防宮頸癌及HPV相關感染的隨機對照研究(RCT),檢索時限從建庫至2014年7月。由2名評價員按照納入和排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取和質量評價后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。結果 最終納入23篇RCT。Meta分析結果顯示，疫苗組宮頸上皮內瘤樣病變(CIN)Ⅱ+發生率、6個月HPV持續性感染發生率、12個月HPV持續性感染發生率、陰道內皮瘤樣變(VIN)Ⅱ+/外陰內皮瘤樣變(VaIN)Ⅱ+發生率、外生殖器疣發生率、高危型HPV(HR-HPV)相關感染與疾病發生率均低于對照組(P<0.05)。按照預案規定(PP)人群及意向性分析(ITT)人群，疫苗組CINⅡ+發生率、6個月HPV持續性感染發生率、12個月HPV持續性感染發生率、VINⅡ+/VaINⅡ+發生率、外生殖器疣發生率、HR-HPV相關感染與疾病發生率均低于對照組(P<0.05)。疫苗組注射部位相關不良反應發生率高于對照組(P<0.05)；疫苗組與對照組系統不良反應發生率、嚴重不良反應發生率、病死率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 HPV疫苗對預防宮頸癌前病變、HPV持續性感染、HPV相關外生殖器病變顯示了高效的保護效應和交叉保護效果，因此是安全、有效的。然而現有報道尚未證明HPV疫苗預防宮頸癌的遠期療效，不能提供HPV疫苗預防宮頸癌的直接證據，有待開展更多高質量RCT并延長隨訪時間以進一步驗證。

乳頭狀瘤病毒疫苗；宮頸腫瘤；預防；隨機對照試驗；Meta分析

楊麗，何艷，馬彩玲.人乳頭瘤病毒疫苗預防宮頸癌及其相關感染有效性及安全性的Meta分析[J].中國全科醫學，2015，18(12)：1415-1424.[www.chinagp.net]

Yang L,He Y,Ma CL.Efficacy and safety of prophylactic human papillomavirus vaccine in preventing cervical cancer and HPV-ralated infection prevention:a Meta-analysis[J].Chinese General Practice，2015，18(12)：1415-1424.

人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌的主要病因。20世紀80年代德國科學家Haraldzur Hausen首先發現HPV感染與宮頸癌的發生發展相關，并揭示其中高危型HPV(HR-HPV)16、18感染可引起70%以上感染者發生宮頸癌和癌前病變，而低危型HPV(LR-HPV)6、11感染，則主要引起生殖器疣[1-2]。近年來，隨著社會生活的變化，HPV感染發生率呈上升趨勢[3]。雖然宮頸癌的篩查可以減少其發生的危險，但不能阻止HPV的感染。研制廉價、高效的預防性HPV疫苗，采用特異性的免疫接種方法預防生殖道HPV感染及其所引起的惡性病變，具有重大的經濟學價值和社會意義。目前，世界上已經通過基因重組技術成功制備了四價(HPV 6/11/16/18)和二價(HPV 16/18)HPV疫苗，分別于2006年和2007年獲準上市[4]。HPV疫苗接種是一個重大的公共衛生干預措施，其實施影響國家長期預算及健康結果。因此，健全的信息是決策的關鍵。隨著HPV疫苗的廣泛應用，HPV疫苗取得了顯著的功效，對疫苗所針對的HPV亞型感染的癌前病變預防有效率幾乎為100%。也有相關系統評價，如Lu等[5]研究不同種類疫苗的流行病學保護效果和安全性，但大多結局指標局限，且研究地域局限，大多集中在歐美發達國家。最近出現一些對亞洲人群進行的高質量的隨機對照試驗(RCT)以及更多對HR-HPV交叉保護的研究結果。本研究對國內外關于預防性HPV疫苗有效性與安全性的RCT進行Meta分析，為我國制定HPV疫苗的免疫策略提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 所有HPV疫苗預防宮頸癌及HPV相關感染有效性及安全性的RCT，文種限中英文。

1.1.2 研究對象 健康女性，年齡9～26歲，未孕，巴氏涂片結果無異常，研究期間有效避孕。

1.1.3 干預措施 對照組：安慰劑或其他疫苗；疫苗組：HPV疫苗。

1.1.4 結局指標 主要臨床療效指標：(1)宮頸上皮內瘤樣病變(CIN)Ⅱ+(CINⅡ、CINⅢ、原位癌、宮頸癌)發生率；(2)6個月HPV持續性感染發生率；(3)12個月HPV持續性感染發生率。次要臨床療效指標：(1)陰道內皮瘤樣變(VIN)Ⅱ+/外陰內皮瘤樣變(VaIN)Ⅱ+(VINⅡ/VaINⅡ、VINⅢ/VaINⅢ)發生率；(2)外生殖器疣發生率；(3)HR-HPV相關感染與疾病發生率。安全性指標：(1)注射部位相關不良反應發生率；(2)系統不良反應發生率；(3)嚴重不良反應發生率；(4)病死率。

1.2 排除標準 研究方法不是RCT；入組前巴氏涂片結果陽性、妊娠的女性；研究對象男性疫苗接種者或治療性疫苗接種者；無對照研究；重復報道，結局指標資料不詳細的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索：PubMed(1969年1月—2014年7月)、EMBase(1980年1月—2014年7月)、Cochrane Library(2013年第12期)、OVID(2003年1月—2014年7月)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)(1978年1月—2014年7月)、中國知網(1998年1月—2014年7月)、萬方數據庫(2002年1月—2014年7月)，并輔以手工檢索相關雜志和納入研究的參考文獻，查找關于HPV疫苗預防宮頸癌及HPV相關感染有效性及安全性的RCT。英文檢索詞包括：human papillomavirus vaccine、HPV vaccine、cervical cancer vaccine、randomized、randomised、controlled、trial；中文檢索詞包括：人乳頭瘤病毒、宮頸癌、疫苗、隨機對照試驗。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2名評價員獨立進行文獻的篩選、納入文獻的方法學質量評價、數據的提取，并進行交叉核對，如遇分歧由第3位研究人員協助解決，缺乏的資料盡量與原作者聯系索取。

1.5 文獻質量評價 按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0[6]的質量評價標準評價納入RCT的方法學質量：采用何種隨機分配方法、是否進行分配隱藏、有無采用盲法評價、有無數據偏倚、是否選擇性報告結果及其他偏倚。各條目評價結果按“是”(低偏倚風險)“不清楚”及“否”(高偏倚風險)表示。

1.6 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件[7]進行Meta分析。計數資料采用優勢比(OR)及其95%CI表示。采用I2檢驗對納入文獻進行統計學異質性分析，當P≥0.1和I2≤50%時，表示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；若P<0.1和I2>50%，表示各研究間存在統計學異質性，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若仍存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。當異質性源于低質量研究時，進行敏感性分析。如兩組間異質性過大或無法找尋數據來源時，采用描述性分析。若試驗過程中有退出和/或失訪病例，則按意向性分析(ITT)原則處理。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入文獻的基本特征 初檢出相關文獻621篇，其中英文579篇，中文42篇。通過閱讀文題、摘要和全文排除598篇，最終納入23篇[8-30]，均為英文文獻。文獻檢索流程及結果見圖1。納入文獻的基本特征詳見表1。

2.2 納入文獻的偏倚風險評估結果 23篇文獻均采用隨機方法，均采用分配隱藏、雙盲，選擇性報告及其他偏倚均為不清楚(見表2)。

2.3 Mata分析結果

金昌市全市規模以上工業企業有60家，其中國有及國有控股企業12家，大型企業5家，中型企業5家，小型企業50家，重工業42家。工業占國民經濟的比重達到63.6%，全市產業結構比例為 5.4∶75.8∶18.8， 以工業為主的第二產業支撐作用明顯，工業經濟對全市社會經濟的支撐作用明顯，主導地位愈加突顯。其中地方財政收入大部分來源于有色金屬經濟，可以說有色冶金經濟是金昌市的命脈。然而，過去20多年的開發，開始出現儲采失衡，由于后備資源嚴重不足，已不能在長時間內維持現有產量水平，儲量以及國際鎳價的雙項制約使得金昌市經濟止步不前。急需尋求接續和替代產業，為城市經濟持續增長尋找新的動力和支撐。

2.3.1 CINⅡ+發生率 共納入16篇文獻[9,11-13,16-21,23-26,28,30]，各研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組CINⅡ+發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.08，95%CI(0.04，0.17)，P<0.000 01〕。按照人群分析的不同將納入文獻分為2類，進行亞組分析，PP人群中，各研究間無統計學異質性(P=0.50，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組CINⅡ+發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.05，95%CI(0.02，0.09)，P<0.000 01〕；ITT人群中，各研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組CINⅡ+發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.12，95%CI(0.05，0.28)，P<0.000 01，見圖2〕。

圖1 文獻篩選流程圖

(續表1)

第一作者試驗協議接種計劃(月) 隨訪時間(月) HPVDNA(次/月) 細胞學(次/月)療效分析人群PP人群 ITT/MITT人群Koutsky[8]和Mao[9]0、2、641.066無違反協議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天～7個月宮頸涂片和活檢HPV16DNA陰性;第1天HPV16血清陰性;第3針接種后14～72d有7次/月的訪回MITT2:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑Harper[10-12]和Roteli-Martins[13]0、1、6初試驗:27.0隨訪研究:54.066無違反協議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天血清HR-HPVDNA陰性;第1天HPV16、18血清陰性,細胞學陰性ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;第1天HR-HPV血清DNA陰性;有可用于測量結果的數據Villa[14-15]0、2、6初試驗:36.0隨訪研究:60.066無違反協議;所有參與者1年內接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性并持續至7個月MITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑,第1天HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性Garland[16]0、2、636.066無違反協議;所有參與者1年內接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性并持續至7個月ITT:所有參與者隨機化,不管其HPV基線狀態或HPV相關肛門生殖系統疾病情況FUTUREⅡStudyGroup[17]0、2、636.0612無違反協議;所有參與者1年內接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV16、18血清陰性,DNA陰性并持續至7個月ITT:所有參與者隨機化,不管其HPV基線狀態或宮頸腫瘤情況Paavonen[18-19]和Lehtinen[20]0、1、6初試驗:14.8隨訪研究:34.9終末研究:48.0612無違反協議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV16、18血清陰性,第1天和6個月HPV16、18DNA陰性,允許基線有細胞學檢查輕度異常ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;第1天HPV16、18DNA陰性;有可用于測量結果的數據Perez[21]0、2、636.066無違反協議;所有參與者1年內接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性并持續至7個月ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑Konno[22-23]0、1、6初試驗:13.6隨訪研究:24.0612無違反協議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第0天和6個月HPV16、18DNA陰性,0個月HPV16、18血清陰性,允許基線有細胞學檢查輕度異常ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;允許基線有細胞學檢查輕度異常Kjaer[24]0、2、642.066無違反協議;所有參與者1年內接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性并持續至7個月ITT:所有參與者隨機化,不管其HPV基線狀態或HPV相關肛門生殖系統疾病情況Munoz[25]0、2、626.466無違反協議;所有參與者1年內接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;有可用于測量結果的數據Majewski[26]0、1、636.06～126～12無違反協議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天～7個月HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;第1天任何類型HPVDNA陰性;有可用于測量結果的數據Herrero[27]0、1、650.4--無違反協議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天～6個月無宮頸活檢或治療,第1天～6個月HPV16、18DNA陰性ITT:所有參與者隨機化,不管是否有HPV感染Clark[28]0、2、642.0612--Yoshikawa[29]0、2、623.066無違反協議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性,第1天～7個月HPV6、11、16、18DNA陰性-Zhu[30]0、1、648.066無違反協議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第0天和6個月HPV16、18DNA陰性,0個月HPV16、18血清陰性ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;0個月HPV16和HPV18DNA陰性,血清陰性

注：HPV=人乳頭瘤病毒，PP=按照預案規定，ITT=意向性分析，MITT=修正的意向性分析，AAHS=無定形羥基磷酸鋁硫酸鹽佐劑，AS04=3-氧-生長素-單磷酰酯A-4，氫氧化鋁，HR-HPV=高危型人乳頭瘤病毒；-為無此項

2.3.2 6個月HPV持續性感染發生率 共納入9篇文獻[9,11-13,15,22-23,29-30]，各研究間無統計學異質性(P=0.97，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組6個月HPV持續性感染發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.05，95%CI(0.03，0.08)，P<0.000 01〕。按照人群分析的不同將納入文獻分為2類，進行亞組分析，PP人群中，各研究間無統計學異質性(P=0.83，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組6個月HPV持續性感染發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.05，95%CI(0.03，0.08)，P<0.000 01〕；ITT人群中，各研究間無統計學異質性(P=0.89，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組6個月HPV持續性感染發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.06，95%CI(0.03，0.11)，P<0.000 01，見圖3〕。

表2 納入文獻的偏倚風險評估

注：PP=按照預案規定，ITT=意向性分析

圖2 對照組與疫苗組CINⅡ+發生率比較的森林圖

Figure 2 Forest plot for comparison of the frequency of CINⅡ+between control group and vaccine group

2.3.3 12個月HPV持續性感染發生率 共納入7篇文獻[11-13,18,23,27,30]，各研究間無統計學異質性(P=0.41，I2=3%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組12個月HPV持續性感染發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.11，95%CI(0.08，0.17)，P<0.000 01〕。按照人群分析的不同將納入文獻分為2類，進行亞組分析，PP人群中，各研究間無統計學異質性(P=0.84，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組12個月HPV持續性感染發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.08，95%CI(0.04，0.14)，P<0.000 01〕；ITT人群中，各研究間無統計學異質性(P=0.44，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組12個月HPV持續性感染發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.17，95%CI(0.10，0.30)，P<0.000 01，見圖4〕。

圖3 對照組與疫苗組6個月HPV持續性感染發生率比較的森林圖

Figure 3 Forest plot for comparison of the frequency of HPV persistent infection(6 months) between control group and vaccine group

圖4 對照組與疫苗組12個月HPV持續性感染發生率比較的森林圖

Figure 4 Forest plot for comparison of the frequency of HPV persistent infection(12 months) between control group and vaccine group

2.3.4 VINⅡ+/VaINⅡ+發生率 共納入6篇文獻[16,21,24-26,28]，各研究間無統計學異質性(P=0.28，I2=19%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組VINⅡ+/VaINⅡ+發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.16，95%CI(0.10，0.25)，P<0.000 01〕。按照人群分析的不同將納入文獻分為2類，進行亞組分析，PP人群中，各研究間無統計學異質性(P=0.82，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組VINⅡ+/VaINⅡ+發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.05，95%CI(0.01，0.18)，P<0.000 01〕；ITT人群中，各研究間無統計學異質性(P=0.25，I2=27%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組VINⅡ+/VaINⅡ+發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.21，95%CI(0.13，0.34)，P<0.000 01，見圖5〕。

2.3.5 外生殖器疣發生率 共納入6篇文獻[15-16,21,25-26,28]，各研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=79%)，故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組外生殖器疣發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.06，95%CI(0.02，0.16)，P<0.000 01〕。按照人群分析的不同將納入文獻分為2類，進行亞組分析，PP人群中，各研究間無統計學異質性(P=0.55，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組外生殖器疣發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.02，95%CI(0.01，0.06)，P<0.000 01〕；ITT人群中，各研究間存在統計學異質性(P=0.001，I2=81%)，故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組外生殖器疣發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.12，95%CI(0.05，0.31)，P<0.000 01，見圖6〕。

圖5 對照組與疫苗組VINⅡ+/VaINⅡ+發生率比較的森林圖

Figure 5 Forest plot for comparison of the frequency of VINⅡ+/VaINⅡ+between control group and vaccine group

圖6 對照組與疫苗組外生殖器疣發生率比較的森林圖

Figure 6 Forest plot for comparison of the frequency of exophytic genital wart between control group and vaccine group

2.3.6 HR-HPV相關感染與疾病發生率 共納入5篇文獻[9,11,16,25-26]，各研究間存在統計學異質性(P<0.000 01，I2=87%)，故采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組高風險HPV相關感染與疾病發生率低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.46，95%CI(0.36，0.59)，P<0.000 01〕。按照不同疾病將納入文獻分為4組，進行亞組分析，結果顯示，疫苗組CINⅠ+、CINⅡ+、外生殖器疣、VINⅡ+/VaINⅡ+發生率均低于對照組，差異有統計學意義〔OR=0.73，95%CI(0.66，0.80)，P<0.000 01〕、〔OR=0.57，95%CI(0.41，0.79)，P<0.000 7〕、〔OR=0.21，95%CI(0.08，0.53)，P<0.000 9〕、〔OR=0.19，95%CI(0.07，0.52)，P=0.01，見圖7〕。

注：CIN=上皮內瘤樣病變，VIN=陰道內皮瘤樣變，VaIN=外陰內皮瘤樣變

圖7 對照組與疫苗組高風險HPV相關感染與疾病發生率比較的森林圖

Figure 7 Forest plot for comparison of the frequency of high-risk HPV-related infections and diseases between control group and vaccine group

2.3.7 注射部位相關不良反應發生率 共納入6篇文獻[15-17,21,26,29]，各研究間無統計學異質性(P=0.39,I2=4%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組注射部位相關不良反應發生率高于對照組，差異有統計學意義〔OR=1.91,95%CI(1.74,2.10)，P<0.000 01，見圖8〕。

2.3.8 系統不良反應發生率 共納入5篇文獻[15-17,21,26]，各研究間無統計學異質性(P=0.81,I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組與對照組系統不良反應發生率比較，差異無統計學意義 〔OR=1.06,95%CI(0.98,1.16)，P=0.14，見圖9〕。

2.3.9 嚴重不良反應發生率 共納入8篇文獻[11-12,15-17,21,26,29]，各研究間無統計學異質性(P=0.84,I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組與對照組嚴重不良反應發生率比較，差異無統計學意義 〔OR=0.96,95%CI(0.77,1.20)，P=0.73，見圖10〕。

2.3.10 病死率 共納入5篇文獻[16-17,21,29-30]，各研究間無統計學異質性(P=0.94,I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，疫苗組與對照組病死率比較，差異無統計學意義 〔OR=1.25,95%CI(0.49,3.17)，P=0.64，見圖11〕。

圖8 對照組與疫苗組注射部位相關不良反應發生率比較的森林圖

Figure 8 Forest plot for comparison of the frequency of injection site-related adverse reactions between control group and vaccine group

圖9 對照組與疫苗組系統不良反應發生率比較的森林圖

Figure 9 Forest plot for comparison of the frequency of systems adverse reactions between control group and vaccine group

圖10 對照組與疫苗組嚴重不良反應發生率比較的森林圖

Figure 10 Forest plot for comparison of the frequency of serious adverse reaction between control group and vaccine group

圖11 對照組與疫苗組病死率比較的森林圖

Figure 11 Forest plot for comparison of the mortality between control group and vaccine group

2.4 漏斗圖偏倚分析 分別對關于CINⅡ+發生率、嚴重不良反應發生率的文獻繪制漏斗圖，結果顯示，關于CINⅡ+發生率文獻的漏斗圖左右不對稱，表明存在發表偏倚的可能性較大(見圖12)。關于嚴重不良反應發生率文獻的漏斗圖左右對稱，表明其存在發表偏倚可能性較小(見圖13)。

圖12 CINⅡ+發生率發表偏倚的漏斗圖

圖13 嚴重不良反應發生率發表偏倚的漏斗圖

3 討論

生殖器HPV感染主要通過性接觸傳播，HPV具有很強的傳播性，大多數性行為活躍的男性或女性均可能感染。某些HPV基因型的持續感染可以誘發生殖器官的癌前病變和癌癥[31]。HPV 16、18是致癌性HPV，與70%的宮頸癌發生有關,HPV 6、11是2種非致癌性HPV，與75%～90%的外生殖器疣和呼吸道乳頭狀瘤發生有關[32-33]。以HPV感染為出發點研制疫苗是預防宮頸癌及HPV相關感染的方法之一。2006-06-08美國食品和藥品管理局(FDA)批準MERCK公司的HPV 6/11/l6/18四價疫苗(Gardasil),2007-09-24歐盟委員會批準葛蘭素史克公司的HPV 16/18二價疫苗(Cervarix)上市,預防經HPV亞型所引起的宮頸癌及生殖器病變效果顯著，是醫學和公共衛生領域的重大突破。

這2種疫苗能誘導高滴度抗體，是安全、有效的。盡管HPV疫苗的研發有一個良好的開端，但如何大范圍地應用于臨床，仍有很多工作需要去完善，如已上市的疫苗的安全性、免疫效果及交叉免疫預防效果如何，HPV疫苗開發的高耗資與有限市場的矛盾，由于認知缺乏人們對疫苗的疑懼使得我國HPV疫苗的發展受到一定限制。新疫苗的實施影響我國長期預算及健康結果，其對包括亞洲在內的全世界人群的遠期療效及安全性等問題需要進一步研究來證明。鑒于此，本研究通過檢索HPV疫苗相關的RCT，采用Meta分析方法進行系統評價，希望通過增大樣本量來提高結果的可靠性，為我國制定HPV疫苗的免疫策略提供重要證據支持，為疫苗接種獲得滿意的效果提供理論保障。

宮頸癌的發生和發展是一個緩慢的過程，患者從初次感染HPV到發展為浸潤性宮頸癌的平均時間為(12.0±2.9)年[34]。那么，HPV疫苗有效性的評估不可能將宮頸癌作為終點指標，而CIN及原位腺癌(AIS)是宮頸癌直接的也是必經的癌前病變。世界衛生組織和FDA將CINⅡ+作為主要終點指標來評價HPV疫苗的預防效果[35-37]。而HR-HPV的持續感染，是引起宮頸癌及其癌前病變的重要影響因素[38-39],故本研究將HPV持續性感染作為另外一個主要終點指標。HPV疫苗療效分析是在PP人群和ITT人群中進行的。

結合國內外文獻，本Meta分析納入了23篇RCT，均詳細描述了隨機、對照、雙盲的實施過程，設計嚴密，樣本量大。入選的受試者同質性好，在年齡、種族、干預措施等基線特征方面無差異，選擇偏倚較小。入選的各研究指標比較一致，隨訪率高。且采用ITT，有效避免了各種偏倚，均屬高質量研究。因部分文獻基本資料和質量評價一致，故合并列出。Meta分析結果顯示，HPV疫苗可顯著降低CINⅡ+、HPV持續性感染、外生殖器疣、VINⅡ+/ VaINⅡ+發生率，同時對HR-HPV所引起的CINⅡ+、CINⅠ+、外生殖器病變也有交叉保護效果。

預防性HPV疫苗安全性分析中可見，疫苗組注射部位相關不良事件包括局部紅腫、疼痛及麻木較對照組常見，但是大多數不良反應比較短暫，多為輕度。接種HPV疫苗后系統不良反應報道最多的有頭痛、眩暈、體溫升高、疲乏、肌痛等，與對照組相似，大多為輕中度，而且局部和系統不良反應的發生率并不隨著接種劑量的增加而增加。嚴重不良反應發生率及病死率在疫苗組和對照組保持均衡。

本研究尚存在一定的局限性：(1)本研究中，關于HPV疫苗保護效果研究達到納入標準的文獻不足被檢索到文獻總數的4%。這可能與入選標準，特別是研究設計的嚴格限制有關。(2)研究結果存在異質性。HPV疫苗不同制備方法可能對研究結果有影響，HPV疫苗的有效性與隨訪時間及隨訪的依從性有一定關系。但大多數原始文獻對此進行ITT。(3)感染HPV到進展為宮頸癌的時間較長，因道德因素限制，無法得到HPV疫苗降低宮頸癌發病率及病死率的確切證據，需要獲得更多信息或開展更多更久的研究后進行分析。故今后在HPV疫苗的臨床研究中應注意以下幾點：(1)需要開展更多前瞻性、高質量、大樣本、多中心的RCT，并詳盡記錄長期隨訪結果以利于進一步評估其遠期療效，以提供HPV疫苗預防宮頸癌的直接證據。(2)對HPV疫苗有效性研究時，可擴大研究對象年齡寬度，并行不同年齡段之間有效性的比較。

綜上所述，HPV疫苗可顯著降低CINⅡ+、HPV持續性感染、外生殖器疣發生率，同時，預防性HPV疫苗對于HR-HPV所引起的CINⅡ+、CINⅠ+、外生殖器病變也有交叉保護效果，因此，預防性HPV疫苗是安全、有效的，可以減少因持續性感染引起的宮頸癌及HPV相關感染與疾病發生率，降低疾病負擔，具有良好的公共衛生意義和社會效應。然而，現有報道尚未證明HPV疫苗預防宮頸癌的遠期療效，不能提供HPV疫苗預防宮頸癌及外陰癌的直接證據，有待開展更多設計嚴謹的高質量RCT進一步驗證，并盡可能延長隨訪時間以觀察長期療效。

[1]Kjrnbauer R,Scbellenbacher C,Shafti-Keramat S,et al.HPV infections[J].Hautarzt,2009,60(11):878-880.

[2]Mougin C,BourgauIt-Vi1lada I,Coursaget P.HPV immunization for the prevention of cervical cancer[J].Presse Med,2009,38(12):1750-1768.

[3]豐有吉，沈鏗，馬丁,等.婦產科學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2010:325-331.

[4]World Health Organization.Vaccine position papers on human papillomavirus vaccine[J].WER,2008,58(15):118-131.

[5]Lu B,Kumar A,Castellsagué X,et al.Efficacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases among women:a systematic review & meta-analysis[J].BMC Infect Dis,2011,11(1):1-16.

[6] Higgins JPT,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0.[2014-08-21].The Cochrane Collaboration,2011.www.cochrane-handbook.org.

[7] Review Manager(RevMan)[CP].Version 5.2.Copenhagen:The Nordic Cochrane Centre,The Cochrane Collaboration,2012.

[8]Koutsky LA,Ault KA,Wheeler CM,et al.A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine[J].N Engl J Med,2002,347(21):1645-1651.

[9]Mao C,Koutsky LA,Ault KA,et al.Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia:a randomized controlled trial[J].Obstet Gynecol,2006,107(1):18-27.

[10] Harper DM,Franco EL,Wheeler C,et al.Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women:a randomized controlled trial[J].Lancet,2004,364(13):1757-1765.

[11]Harper DM,Franco EL,Wheeler CM,et al.Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18:follow-up from a randomized control trial[J].Lancet,2006,367(9518):1247-1255.

[12]Harper DM.Impact of vaccination with CervarixTMon subsequent HPV-16/18 infection and cervical disease in women 15-25 years of age[J].Gynecol Oncol,2008,110(3 suppl 1):S11-17.

[13]Roteli-Martins C,Naud P,De Borba P,et al.Sustained immunogenicity and efficacy of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine:up to 8.4 years of follow-up[J].Hum Vaccin Immunother,2012,8(3):390-397.

[14] Villa LL,Costa RLR,Petta CA,et al.Prophylactic quadrivalent human papillomavirus(types 6,11,16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women:a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase Ⅱ efficacy trial[J].Lancet Oncol,2005,6(5):271-278.

[15]Villa LL,Costa RLR,Petta CA,et al.High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up[J].Br J Cancer,2006,95(11):1459-1466.

[16] Garland SM,Hernandez-Avila M,Wheeler CM,et al.Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases[J].N Engl J Med,2007,356(19):1928-1943.

[17] FUTURE Ⅱ Study Group.Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions[J].N Engl J Med,2007,356(19):1915-1927.

[18]Paavonen J,Jenkins D,Bosch FX,et al.Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women:an interim analysis of a phase Ⅲ double-blind,randomised controlled trial[J].Lancet,2007,369(9580):2161-2170.

[19] Paavonen J,Naud P,Salmerón J,et al.Efficacy of human papillomavirus(HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types(PATRICIA):final analysis of a double-blind,randomised study in young women[J].Lancet,2009,374(9686):301-314.

[20]Lehtinen M,Paavonen J,Wheeler CM,et al.Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia:4-year end-of-study analysis of the randomised,double-blind PATRICIA trial[J].The Lancet Oncology,2012,13(1):89-99.

[21]Perez G,Lazcano-Ponce E,Hernandes-Avila M,et al.Safety,immunogenicity,and efficacy of quadrivalent human papillomavirus(types 6,11,16,18) L1 virus-like-particle vaccine in Latin American women[J].Int J Cancer,2008,122(6):1311-1318.

[22]Konno R,Tamura S,Dobbelaere K,et al.Efficacy of human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in Japanese women aged 20 to 25 years:interim analysis of a phase 2 double-blind,randomized,controlled trial[J].Int J Gynecol Cancer,2010,20(3):404-410.

[23]Konno R,Tamura S,Dobbelaere K,et al.Efficacy of human papillomavirus type 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in Japanese women aged 20 to 25 years:final analysis of a phase 2 double-blind,randomized controlled trial[J].Int J Gynecol Cancer,2010,20(5):847-855.

[24]Kjaer SK,Sigurdsson K,Iversen OE,et al.A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent HPV(types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions[J].Cancer Prev Res(Phila),2009,2(10):868-878.

[25]Munoz N,Kjaer SK,Sigurdsson K,et al.Impact of human papillomavirus(HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(5):325-339.

[26]Majewski S,Bosch FX,Dillner J,et al.The impact of a quadrivalent human papillomavirus(types 6,11,16,18) virus-like particle vaccine in European women aged 16 to 24[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23(10)：1147-1155.

[27]Herrero R,Wacholder S,Rolomon AC,et al.Prevention of persistent human papillomavirus infection by an HPV16/18 vaccine:a community-based rRandomized clinical tTrial in Guanacaste,Costa Rica[J].Cancer Discov,2011,1(5):408-419.

[28]Clark LR,Myers ER,Huh W,et al.Clinical trial experience with prophylactic human papillomavirus 6/11/16/18 vaccine in young black women[J].Journal of Adolescent Health,2013,52(3):322-329.

[29]Yoshikawa H,Ebihara K,Tanaka Y,et al.Efficacy of quadrivalent human papillomavirus(types 6,11,16 and 18) vaccine(GARDASIL) in Japanese women aged 18-26 years[J].Cancer Sci,2013,104(4):465-472.

[30]Zhu FC,Chen W,Hu YM,et al.Efficacy,immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in healthy Chinese women aged 18-25 years:results from a randomised controlled trial[J].Int J Cancer,2014,135(11):2612-2622.

[31]Walboomers JM，Jacoks MV，Manosos MM,et al.Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancel worldwide[J].J Patbol,1999,189(1)：12-19.

[32]Clavel CE,Nawrocki B,Bosseaux B,et al.Detection of human papillomavirus DNA in bronchopulmonary carcinomas by hybrid capture Ⅱ：a study of 185 tumors[J].Cancer，2000，88(6)：1347-1352.

[33] Major T,Szarka K,Sziklai I,et al.The characteristics of human papillomavirus DNA in head and neck cancers and papillomas[J].J Clin Pathol，2005，58(1)：51-55.

[34]Jacobs MV,Zielinski D,Meijer CJ,et al.A simplified and reliable HPV testing of archival Papanicolaou-stained cervical smears:application to cervical smears from cancer patients starting with cytologically normal smears[J].Br J Cancer,2000,82(8):1421-1426.

[35]ASCUS-LSIL Traige Study(ALTS) Group.Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance[J].Am J Obstet Gynecol,2003,188(6):1383-1392.

[36]Pagliusi SR,Teresa Aguado M.Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction[J].Vaccine,2004,23(5):569-578.

[37]Wright TC Jr,Cox JT,Massad LS,et al.2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia[J].Am J Obstet Gynecol，2003，189(1):295-304.

[38] Bosch FX,Lorincz A,Munoz N,et al.The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer[J].J Clin Pathol,2002，55(4):244-265.

[39] Chavel C,Masure M,Bory JP,et al.Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions:a study of 7932 women[J].Br J Cancer,2001，84(12):1616-1623.

修回日期：2015-02-21)

(本文編輯：陳素芳)

Efficacy and Safety of Prophylactic Human Papillomavirus Vaccine in Preventing Cervical Cancer and HPV-ralated Infection Prevention:A Meta-analysis

YANGLi,HEYan,MACai-ling.

DepartmentofGynaecology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

Objective To assess efficacy and safety of prophylactic human papillomavirus(HPV) vaccines in preventing cervical cancer and HPV-related infection,a systematic review and meta-analysis were conducted.Methods Searched in PubMed，EMBase，Cochrane Library,OVID,CBM，CNKI and Wanfang database to identify randomized controlled trials(RCT) on vaccines in preventing cervical cancer and HPV-related infection，and also manually searched relevant magazines and references,the time range for publishing dates of the literatures was from databases establishment to July 2014.According to the inclusion and exclusion criteria,two reviewers independently screened studies,extracted data,and evaluated the quality of studies.The meta-analysis was performed using RevMan software version 5.2.Results 23 RCTs were included.According to the meta-analysis results,the frequency of CINⅡ+,VINⅡ+/VaINⅡ+,6-months persistent HPV infections,12-months persistent HPV infections,exophytic genital wart,high-risk HPV-related infections and diseases in vaccine group was significantly lower than that in control group,respectively(P<0.05).For plan provisions(PP) group and intention-to-treat(ITT) group,the frequency of CINⅡ+,6-months persistent HPV infections,12-months persistent HPV infections,VINⅡ+/VaINⅡ+,exophytic genital wart,high-risk HPV-related infections and diseases in vaccine group was significantly lower than that in control group,respectively(P<0.05).Prevalence of the injection site-related adverse reactions in vaccine group was significantly higher than that in control group(P<0.05).There was no significant difference in prevalences of adverse reaction of the systems,serious adverse events and death between vaccine group and control group(P>0.05).Conclusion Prophylactic HPV vaccines are safe and effective in preventing cervical precancerous lesions,HPV persistent infections and HPV-related genital lesions,and have cross-protection effect and efficient protective effect.However,according to existing literature,long-term efficacy of HPV vaccines in preventing cervical cancer is not clear,due to the lack of direct evidence of prophylactic HPV vaccines in preventing cervical cancer,more high quality RCT with duration follow-up should be carried out.

Papillomavirus vaccines；Uterine cervical neoplasms；Precautions；Randomized controlled trial；Meta-analysis

國家自然科學基金資助項目(8110278)；重大疾病醫學重點實驗室開放課題(SKLIB-XJMDR—2012-5)

830054新疆烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院婦科

馬彩玲，830054新疆烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院婦科；E-mail：hymcl@sina.com

R 711.74

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.013

基本情況臨床試驗(期) 國家/地區 發表年份(年) 研究對象年齡(歲) 性伴侶(個)疫苗類型 HPV分型 劑量(μg) 佐劑對比劑組成Koutsky[8]和Mao[9]Ⅲ美國2002、200616～25≤5單價1640AAHS安慰劑Harper[10-12]和Roteli-Martins[13]Ⅲ加拿大、美國、巴西2004、2006、2008、201215～25≤6二價16/1820/20AS04安慰劑Villa[14-15]Ⅱ巴西、歐洲、美國2005、200616～23≤4四價6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Garland[16]Ⅲ亞洲太平洋地區等200716～24≤4四價6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑FUTUREⅡStudyGroup[17]Ⅲ-200715～26≤6四價6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Paavonen[18-19]和Lehtinen[20]Ⅲ澳大利亞、比利時等2007、2009、201215～26≤4二價16/1820/20AS04甲型病毒性肝炎疫苗Perez[21]Ⅲ巴西、墨西哥等20089～24≤4四價6/11/16/1820/40/40/20AS04安慰劑Konno[22-23]Ⅱ日本2010、201020～25-二價16/1820/20AS04甲型病毒性肝炎疫苗Kjaer[24]Ⅲ-200916～26≤4四價6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Munoz[25]Ⅲ澳大利亞、奧地利等201015～26≤4四價6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Majewski[26]Ⅲ奧地利、丹麥等200916～24≤4四價6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Herrero[27]--201118～25-二價16/1820/20AS04甲型病毒性肝炎疫苗Clark[28]Ⅲ-201316～24≤4四價6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Yoshikawa[29]Ⅱ日本201318～26≤4四價6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Zhu[30]Ⅱ/Ⅲ中國201418～25≤4二價16/1820/20AS04安慰劑

2014-08-26；