高通量血液透析在尿毒癥合并繼發性甲狀旁腺功能亢進中的應用研究

陳 彬

?

·短篇論著·

高通量血液透析在尿毒癥合并繼發性甲狀旁腺功能亢進中的應用研究

陳 彬

目的 探討高通量血液透析對尿毒癥合并繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)患者的療效。方法 選取2012年7月—2013年3月在寧波市第七醫院行血液透析的尿毒癥合并SHPT患者40例為研究對象，通過擲硬幣的方法將患者隨機分為A組和B組，各20例。A組給予高通量血液透析，B組給予低通量血液透析。比較兩組患者透析前及透析后第3、6、9、12個月的血鈣、血磷、甲狀旁腺激素(iPTH)、堿性磷酸酶(AKP)、骨型堿性磷酸酶水平、透析充分性指標〔尿素氮清除分數(KT/V)、尿素氮下降率(URR)〕，計算并比較其生存率，進行相關性分析與Logistic回歸分析。結果 兩組血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平與透析時間存在交互作用(P<0.05)。兩組血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組透析后第3、6、9、12個月血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平不同時間間差異有統計學意義(P<0.05)。兩組KT/V、URR與透析時間不存在交互作用(P>0.05)。A組生存率為90.0%(18/20)，B組生存率為75.0%(15/20)，兩組生存率比較，差異無統計學意義(χ2=0.69，P=0.41)。相關性分析結果顯示：血鈣與iPTH呈正相關(r=0.926，P=0.03)，血磷、骨型堿性磷酸酶與iPTH均呈負相關(r=-1.802、-0.833，P<0.05)。Logistic回歸分析結果顯示：血鈣、血磷、骨型堿性磷酸酶是iPTH的影響因素(P<0.05)。結論 高通量血液透析能夠降低尿毒癥合并SHPT患者的iPTH水平并改善其磷代謝紊亂。

尿毒癥；甲狀旁腺功能亢進癥,繼發性；透析；堿性磷酸酶；骨型堿性磷酸酶

陳彬.高通量血液透析在尿毒癥合并繼發性甲狀旁腺功能亢進中的應用研究[J].中國全科醫學，2015，18(12)：1441-1445.[www.chinagp.net]

Chen B.High flux hemodialysis in treatment of patients with uremia associated with secondary hyperparathyroidism[J].Chinese General Practice，2015，18(12)：1441-1445.

繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是慢性腎臟病的重要并發癥，可致骨骼病變增加，是心血管事件與死亡的重要預測因子[1]?？刂蒲资侵委熢缙赟HPT患者的核心，也是治療終末期SHPT患者的重要措施[2]。美國全國腎臟病基金會的腎臟病生存質量指導(K/ DOQI)指南[2]推薦慢性腎衰竭患者每天磷攝入量不超過800～1 000 mg，但透析患者常對營養的需求較高，蛋白質的攝入較高，從而導致磷的攝入過量，而磷的攝入常和進食蛋白質的多少呈正比，因此難以在營養需求和磷的攝入之間達到合理的取舍。雖然磷結合劑及活性維生素D3已廣泛使用，研究也表明，沖擊治療SHPT取得了很好的療效，但仍有出現高鈣和/或高磷的風險，這限制了其應用范圍[3]。充分透析是促進磷排泄的重要措施，而不同血液凈化方式對血磷清除效果也有所不同。高通量血液透析器能顯著增加磷的清除，從而降低甲狀旁腺激素(iPTH)水平，預防或改善腎性骨病，但其與普通透析相比是否有優勢，目前尚無定論[4]。盡管高通量血液透析有很多優點，但這種透析方式對于水質的要求極高，因為高通量血液透析存在感染和反超等風險，若水質不達標反而會對患者造成傷害。本研究比較高通量血液透析和低通量血液透析在iPTH、鈣磷代謝等方面的差異，旨在探討高通量血液透析對尿毒癥合并SHPT患者的療效。

1 對象與方法

1.1 納入標準 (1)年齡>18歲；(2)確診為尿毒癥且透析時間超過3個月；(3)確診為SHPT，iPTH>300 ng/L。

1.2 排除標準 (1)最近3個月內有出血或輸血史；(2)血液系統疾??；(3)各種感染；(4)嚴重營養不良；(5)各種惡性腫瘤；(6)嚴重心力衰竭；(7)活動性系統性疾病，如系統性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎等；(8)高功能腺瘤或甲狀腺癌等原發性甲狀旁腺功能亢進。

1.3 研究對象 選取2012年7月—2013年3月在寧波市第七醫院行血液透析的符合納入與排除標準的患者40例為研究對象。其中男23例，女17例；透析時間0.5～4.7年，平均1.7年；原發?。郝阅I小球腎炎18例，糖尿病腎病10例，高血壓腎病7例，多囊腎5例。通過擲硬幣的方法將患者隨機分為A組和B組，各20例。A組給予高通量血液透析，B組給予低通量血液透析。兩組患者性別、年齡、透析時間、原發病、服用維生素D3及磷結合劑、血鈣、血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較，差異無統計學意義(見表1)。

1.4 研究方法

1.4.1 透析方法 患者透析的頻率均為3次/周，4 h/次；血流量為250～300 ml/min；透析液均為標準的碳酸氫鹽，鈣含量均為1.5 mmol/L，流量為500 ml/min。透析機均采用貝朗dialog+透析機(德國貝朗公司)。A組采用F60高通量透析器(德國費森尤斯公司)，透析膜的面積為1.3 m2，超濾系數為40 ml·h-1·mm Hg-1。透析器均為一次性，不重復使用。透析期間均采用低分子肝素鈣抗凝，研究過程中不調整維生素D3及磷結合劑的用量。B組采用F6低通量透析器(德國費森尤斯公司)，透析膜的面積為1.3 m2，超濾系數為5.5 ml·h-1·mm Hg-1。

1.4.2 檢測方法及指標 兩組患者的治療觀察時間均為12個月。于透析前及透析后第3、6、9、12個月分別抽取患者清晨空腹靜脈血3～5 ml(抽血時間均在下一次透析前2 d)，檢測其血鈣、血磷、iPTH、堿性磷酸酶(AKP)、骨型堿性磷酸酶水平，測定腎功能，根據腎功能計算透析充分性指標：尿素氮清除分數(KT/V)、尿素氮下降率(URR)。血鈣、血磷、AKP采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測，iPTH采用放射免疫法測定，試劑采用電化學發光試劑e601(豪夫邁·羅氏公司)；骨型堿性磷酸酶采用免疫金標法檢測，試劑采用北京中生金域診斷科技有限公司生產的骨型磷酸酶試劑。

本研究創新點：

(1)采用了治療前后的自身對照以及高通量血液透析和低通量血液透析的組間對照，對于高通量血液透析的效果更有說服力。

(2)研究中引入了骨型堿性磷酸酶這一指標，真實地反映骨代謝的情況。

(3)觀察時間較長，能夠真實地反映高通量透析患者鈣磷代謝和甲狀旁腺激素水平的變化情況。

計算公式：KT/V=-ln(R-0.03)+(4-3.5R)×Uf/W，R=透析后尿素氮水平/透析前尿素氮水平，Uf/W為透析超濾量與透析后體質量之比。URR=100×(1-Ct/Co)，Ct為透析后尿素水平，Co為透析前尿素水平。

1.4.3 設置硬終點事件和計算生存率 患者死亡即是硬終點事件，退出研究。

2 結果

2.1 鈣磷代謝和SHPT各項指標比較 兩組血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平與透析時間存在交互作用(P<0.05)；兩組血鈣、AKP水平與透析時間不存在交互作用(P>0.05)。兩組血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組血鈣、AKP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組透析前血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組透析后第3、6、9、12個月血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平不同時間間差異有統計學意義(P<0.05)。兩組血磷、iPTH、骨型堿性磷酸酶水平分別與透析前比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 透析充分性比較 兩組KT/V、URR與透析時間不存在交互作用(P>0.05)。兩組KT/V、URR比較，差異無統計學意義(P>0.05)。KT/V、URR不同時間間差異無統計學意義(P>0.05，見表3)。

2.3 生存率比較 A組死亡2例，死因均為腦出血，其生存率為90.0%(18/20)。B組死亡5例，其中2例為腦出血，2例為心肌梗死，1例為高鉀血癥，其生存率為75.0%(15/20)。兩組生存率比較，差異無統計學意義(χ2=0.69，P=0.41)。

2.4 相關性分析 對iPTH和血鈣、血磷、AKP、骨型堿性磷酸酶進行線性相關性分析，結果顯示：血鈣與iPTH呈正相關(r=0.926，P=0.03)，血磷、骨型堿性磷酸酶與iPTH均呈負相關(r=-1.802、-0.833，P<0.05)，AKP與iPTH無直線相關關系(r=-0.926，P>0.05)。

2.5 Logistic回歸分析 以血鈣、血磷、AKP、骨型堿性磷酸酶、KT/V、URR為自變量、iPTH為因變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示，血鈣、血磷、骨型堿性磷酸酶是iPTH的影響因素(P<0.05，見表4)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為χ2值；iPTH=甲狀旁腺激素

表2 兩組鈣磷代謝和SHPT各項指標比較

注：與A組比較，△P<0.05；與透析前比較，*P<0.05；AKP=堿性磷酸酶

表3 兩組透析充分性比較

注：KT/V=尿素氮清除分數，URR=尿素氮下降率

表4 iPTH影響因素的Logistic回歸分析結果

Table 4 Results of Logistic regression analysis on influencing factors for iPTH

指標回歸系數自由度標準誤χ2值P值血鈣1.53620.5746.430.04血磷1.72820.6898.340.02AKP0.84420.3213.230.24骨型堿性磷酸酶1.62310.5436.760.03KT/V0.76510.1251.031.03URR0.85620.2011.560.86

3 討論

高通量血液透析器是根據透析膜的通透性大小即超濾系數來定義的，一般指超濾系數超過20 ml·h-1·mm Hg-1的濾器[5]。采用此種透析器進行的常規血液透析，依靠彌散及對流原理清除溶質，即為高通量血液透析。高通量血液透析器結構上有其獨特之處，通常由DIAPES膜材料構成，這種膜由疏水性的聚醚砜(polyetheresulfone)基團及親水性的聚二乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyorilidone，PVP)基團按一定比例組成，使膜在親水性及疏水性上達到平衡，膜與血液之間相容性明顯改善[6]。低通量血液透析通常使用超濾系數低于20 ml·h-1·mm Hg-1的透析器，主要依靠彌散原理清除溶質。本研究通過比較高通量血液透析和低通量血液透析，分析其在iPTH、鈣磷代謝等方面的差異。

透析充分性指標(KT/V、URR)是由肌酐和尿毒氮指標來計算的。本研究結果顯示，兩組KT/V、URR無差異，表名透析充分性無差異，提示對于小分子物質的清除能力高通量血液透析和低通量血液透析無差異。

本研究結果顯示，兩組患者的血鈣均在參考范圍(2.14～2.40 mmol/L)，無差異。因為鈣離子為小分子物質，鈣離子可以自由通過透析膜，透析過程中血鈣水平的變化主要與透析膜兩側鈣離子濃度梯度有關，與透析膜的孔徑大小無關。

本研究結果顯示，兩組血磷水平與透析時間存在交互作用，B組透析后第3、6、9、12個月的血磷水平高于A組，提示高通量血液透析對于磷的清除要優于低通量血液透析，在相同的透析時間、透析頻率、膜面積以及相同的透析參數(血流量、透析液流量)情況下兩組患者對于磷清除的差異主要來自來于透析膜的特性。為何會是這樣的結果呢？磷在人體不同部位存在的形式不同，軟組織中的磷主要以有機磷、磷脂和核酸的形式存在；骨組織中所含的磷主要以無機磷的形式存在，即與鈣構成骨鹽成分[6]；血清中既含有有機磷，又含有無機磷，兩者的比例約為2∶1。通常所說的血磷主要是無機磷，在pH值為7.4的血漿中，無機磷以HPO42-∶H2PO4=4∶1的形式存在[7]；肌酐的相對分子質量為113.1，磷酸氫根的相對分子質量僅為96，所以磷的清除模型曾被認為是水溶性的小分子毒素；但是，由于磷的親水性特點，磷表面被水分子覆蓋，從而增加了有效分子量；磷分布在細胞內間隙，通過緩慢的細胞內外溶質轉運，分布容積等同于總體重水；并且相對于尿素氮，磷并不能自由擴散通過細胞膜，血液循環中的磷也大約有5%以鈉、鈣及鎂鹽的組分存在[7]。所有這些因素表明，對于血磷的清除不同于尿素和其他一些小分子毒素，而更接近于那些中分子毒素，因此在使用同一種透析膜時磷通過透析膜的速度要小于肌酐、尿毒氮等小分子物質，而超濾系數高的透析器的膜孔徑較大，因此對于分子量較大的磷的清除效果較好，這在透析器F6、F60的體外實驗也得到了證實，兩者對于尿素氮的清除率均為169 ml/min，而對磷的清除率卻不同，分別為117 ml/min、154 ml/min[8]。高磷是導致SHPT的重要原因，本研究結果顯示，血磷和iPTH呈負相關，血磷是iPTH的影響因素。因為血磷水平的升高既可以直接刺激甲狀腺分泌甲狀腺激素，也可以通過抑制25羥化酶，減少1，25羥維生素D3。

本研究結果顯示，兩組AKP水平無差異。AKP以肝臟為最多，其次為腎臟、骨骼、腸和胎盤等組織。這種酶能催化核酸分子脫掉5′磷酸基團，從而使DNA或RNA片段的5′-P末端轉換成5′-OH末端。但其不是單一的酶，而是一組同工酶。目前已發現有AKP1、AKP2、AKP3、AKP4、AKP5與AKP6 6種同工酶，其中AKP1、AKP2、AKP6均來自肝臟，AKP3來自骨細胞[9]。血清中的AKP主要來自肝臟和骨骼，AKP水平的升高可能是由成骨細胞的活性增強引起，或是膽管系統的排泄障礙致血中的AKP水平升高，也可能是由肝臟損傷后肝細胞過度制造AKP引起[10]，因此血中的AKP水平反映的是骨的病變或肝臟膽管的病變，血中檢測的AKP水平只是一個總水平。只有骨型堿性磷酸酶能真實地反映成骨細胞的活性，本研究發現，患者骨型堿性磷酸酶水平較高(16歲以上參考范圍：≤100 U/L)，結合入選患者的iPTH水平推測存在高動力性骨病的患者比例較高，當然最準確的方法是通過骨活檢病理證實。隨著透析時間的推移和研究的進展，A組骨型堿性磷酸酶水平下降，而B組反而升高，因為高動力性骨病患者的成骨細胞水平增高通常也伴隨著破骨細胞水平增高，因此，這也是導致高磷血癥的重要原因。

本研究尚有一些不足之處：首先，由于樣本量有限，本研究未對骨型堿性磷酸酶的不同水平做分層研究，因此對于低轉運性骨病和混合型骨病患者高通量血液透析是否同樣有效不能做出準確評價。其次，本研究對象主要是成年人，對于兒童或青少年沒有涉及，因此研究結果有一定的局限性。另外，本研究時間為1年，時間延長對于研究結果是否有影響需要進一步考證。

綜上所述，高通量血液透析較低通量血液透析能夠更好地降低血磷水平、抑制骨型堿性磷酸酶水平，從而達到降低iPTH水平的作用。因此，高通量血液透析能夠降低尿毒癥合并SHPT患者的iPTH水平并改善其磷代謝紊亂。

[1]Schneider A,Drechs1er C,Krane V,et al.The effect of high-flux hemodialysis on hemoglobin concentrations in patients with CKD:results of the MINOXIS study[J].Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(1):52-59.

[2]Ok E,Asci G,Toz H,et al.Mortality and cardiovascular events in online haemodiafiltration(OL-HDF) compared with high-flux dialysis:results from the Turkish OL-HDF Study[J].Nephrol Dial Transplant,2013,28(1):192-202.

[3]Jiang GT,Xu R,Zuo L,et al.The meta analysis of influence of high flux hemodialysis on survival rate of maintenance hemodialysis patients[J].Chinese Journal of Blood Purification,2010,9(1):12-18.(in Chinese) 姜國濤,許戎,左力,等.高通量血液透析對維持性血液透析患者生存率影響的Meta分析[J].中國血液凈化,2010,9(1):12-18.

[4]Gong DH,Ji DX,Chen HP,et al.Comparative study of renal osteodystrophy between high flux and low flux maintenance hemodialysis patients[J].J Nephrol Dialy Transplant,2001,10(4):317-321.(in Chinese) 龔德華,季大璽,陳惠萍,等.高通量維持性血液透析患者甲狀旁腺素水平及骨代謝的變化[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2001,10(4):317-321.

[5]Gong DH,Ji DX.New ideas of the hemodialysis urea kinetic model and dialysis adequacy[J].J Nephrol Dialy Transplant,2001,10(3):278-282.(in Chinese) 龔德華,季大璽.對血液透析尿素動力學模型及透析充分性的一些新認識[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2001,10(3):278-282.

[6]Saito A.Definition of high-performance membranes-from the clinical point of view[J].Contrib Nephrol,2011,173:1-10.

[7]Liu JF,Ding F,Gu Y,et al.New progress in the study of high flux dialysis[J].Chinese Journal of Blood Purification,2014,13(4):317-320.(in Chinese) 劉駿峰,丁峰,顧勇,等.高通量透析研究新進展[J].中國血液凈化,2014,13(4):317-320.

[8]Leto E,Bilal F,Osmic I.Efficiency of high-flow dialyzers in removal of beta-2-mcroglobulin[J].Med Arh,2001,55(4):225-226.

[9]Gerdemann A,Lemke HD,Nothdurft A,et al.Low-molecular but not high-molecular advanced glycation end products(AGEs) are removed by high-flux dialysis[J].Clin Nephrol,2000,54(4):276-283.

[10]Yamasaki H,Nagake Y,Akagi S,et al.Plasma adrenomedullin levels in patients on hemodialysis[J].Nephron,2001,89(1):20-25.

修回日期：2015-01-06)

(本文編輯：崔麗紅)

High Flux Hemodialysis in Treatment of Patients With Uremia Associated With Secondary Hyperparathyroidism

CHENBin.

DepartmentofNephrology,NingboNo.7Hospital,Ningbo315200,China

Objective To investigate the clinical effect of high flux hemodialysis in the treatment of patients with uremia associated with secondary hyperparathyroidism(SHPT).Methods A total of 40 patients who were on dialysis in Ningbo No.7 Hospital from July 2012 to March,2013 and met inclusion and exclusion criteria were selected and randomly divided into group A(n=20) and group B(n=20).Group A was treated with high flux dialysis,and group B was treated with low flux dialysis.The blood calcium,blood phosphorus,intact parathyroid hormone(iPTH),alkline phosphatase(AKP),bone-type alkaline phosphatase,parameters for dialysis adequacy(KT/V,URR),and survival rate of the two groups were compared before dialysis,3 months,6 months,9 months and 12 months after dialysis.Correlation analysis and Logistic regression analysis were also performed.Results The dialysis time had interactive effect on blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase(P<0.05).The two groups showed significant differences in blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase(P<0.05).The two groups also showed significant differences in blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase 3 months,6 months,9 months and 12 months after dialysis(P<0.05).The blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase at different time showed significant differences(P<0.05).The dialysis time had no interactive effect on KT/V and URR(P>0.05).The survival rate in group A and group B was 90.0%(18/20) and 75.0%(15/20),respectively,and the difference was not significant(χ2=0.69,P=0.41).Correlation analysis showed that blood calcium was positively correlated with iPTH(r=0.926,P=0.03),and blood phosphorus and bone-type alkaline phosphatase were both negatively correlated with iPTH(r=-1.802,-0.833,P<0.05).Logistic regression analysis showed that blood calcium,blood phosphorus and bone-type alkaline phosphatase were influencing factors for iPTH(P<0.05).Conclusion High flux hemodialysis can reduce iPTH level and improve metabolic disorders of calcium and phosphorus for patients with uremia associated with SHPT.

Uremia;Hyperparathyroidism,secondary;Dialysis;Alkaline phosphatase;Bone-type alkaline phosphatase

315200 浙江省寧波市第七醫院腎內科

R 582.1

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.017

2014-05-11；