后抗生素時代中醫藥面臨的機遇與挑戰

侯江濤，李海文，劉鳳斌，張長榮，文 藝，陳卓群，祝水戀

(1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院,廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405)

綜 述

后抗生素時代中醫藥面臨的機遇與挑戰

侯江濤1，李海文2，劉鳳斌1，張長榮2，文 藝2，陳卓群2，祝水戀2

(1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院,廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405)

后抗生素時代；中醫藥；細菌耐藥

世界衛生組織(WHO)2014年的報告提出，后抗生素時代正在逼近，抗生素和其他抗菌藥物的療效下降正在成為全球性問題，在農業生產和醫院中過度使用抗生素導致了耐藥細菌的迅速增殖，并通過人際旅行和惡劣的衛生環境而傳播，常見的傳染病和輕傷可以導致死亡。碳青霉烯類抗生素通常被視為“抗生素的最終手段”，而在全球的某些地區，革蘭陰性菌導致的傳染病也涉及對碳青霉烯類藥物的耐藥性。制藥公司缺乏開發新抗生素的經濟動機，并且研究人員很難找到新的方法獲得對抗革蘭陰性菌的抗生素[1]，這些因素都催促新的治療手段出現。中醫藥是東方最古老的治療手段之一，與西醫一起在臨床上廣泛應用[2]，同時中醫藥在抗菌、抗病毒和抗炎方面的顯著療效也逐漸得到全世界的認同[3-6]。而中醫藥會不會成為后抗生素時代治療感染性疾病的主要手段？下面就此問題作一探討。

1 細菌耐藥現狀

2012年中國CHINET細菌耐藥性監測結果顯示近年來耐碳青霉烯類抗生素腸桿菌科細菌(carbapenem-resistantenterobacteriaceae，CRE)出現并逐年增多，該類細菌常帶有多種耐藥基因，對多數臨床常用抗菌藥物高度耐藥，除對阿米卡星和米諾環素的平均耐藥率分別為52.6%和37.0%外，對其他抗菌藥物的耐藥率達70.0%～100%，對厄他培南100%耐藥[7]。其所致感染罹患率和病死率高，有效治療藥物少[8]。其中主要細菌如肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬等，成為臨床治療的難題[9-11]。在腸桿菌科細菌中尤以肺炎克雷菌CRE菌株最多見[12]，并已出現對多黏菌素B和替加環素均耐藥的泛耐藥株[13]，重癥監護病房CRE菌株分離株最多，占36.0%，這也表明CRE菌株感染主要發生在免疫力下降和接受一些增加感染風險的操作的患者當中。鮑曼不動桿菌感染主要發生在重癥監護室的危重患者，研究顯示50歲以上患者分離的鮑曼不動桿菌占65.3%，造成老年鮑曼不動桿菌感染高的原因是免疫力低下，常伴有嚴重基礎疾病，且長期使用廣譜抗菌藥物，破壞了菌群微環境平衡，導致定植于環境及人體皮膚表面的鮑曼不動桿菌侵入人體而引起感染。鮑曼不動桿菌幾乎對所有可用的抗菌藥物(β-內酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類和四環素類藥物)耐藥，結果顯示該菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率為62.1%和63.6%，與2007年和2009年相比呈明顯上升趨勢。為此WHO等多個國際組織呼吁針對上述細菌耐藥性聯手應對這一新挑戰。

2 中醫對感染性疾病的認識

基于細菌耐藥現狀的不樂觀，研究者紛紛將目光投向中醫藥。中醫學是建立在唯物論基礎上的，以陰陽五行學說為主導思想，強調整體辨證，認為陰陽失衡是疾病的發病基礎。感染性疾病的發病雖然與外因關系至關密切，但必須通過內因而起作用，正如《黃帝內經》所言“正氣存內，邪不可干”“邪氣盛則實，精氣奪則虛”。中醫強調病機，病機是外因與內因相互作用的結果，是二者不斷演變的一個過程，它是動態變化的，即同一疾病的不同時期病機有著不同的特點，病機的變化與感染外邪的性質有關，與人體自身的體質特點關系較為密切[14]。感染性疾病的發生、發展、轉歸與人體體質特點是密切相關的，重視正邪消長在整體辨證中的意義[15]。中醫對于感染性疾病的認識，經歷了一個較為漫長的過程，形成了較為豐富的多種辨證理論體系。《傷寒論》明確了感染性疾病的主要病原是外感風寒之邪，并注意到邪氣入里的寒熱轉變與人體體質有著密切的關系，如陽盛則邪入三陽經，從陽化熱，如太陽證、少陽證、陽明經證、陽明腑實證。陽虛則邪氣直入于里，從陰化寒，如少陰證、太陰證、厥陰證等。在治療上，提出正氣足則以攻邪為主，如三陽經證治，代表方如桂枝湯。正氣虛則以扶正為主，扶正以祛邪，如三陰經證治，代表方如麻黃附子細辛湯等。張仲景提出的六經辨證，對感染性疾病的治療，起到了指導性的作用。清代以后，隨著鼠疫、天花、霍亂等傳染病的傳入，單純的傷寒六經辨證已不能滿足臨床需要，葉天士、吳鞠通等提出“疫氣學說”，并建立溫病學的衛氣營血辨證及三焦辨證體系。新中國成立以來，中醫各家對感染性疾病的各種辨證體系進行了一定形式的整合，在感染性疾病早期治療多采用六經、衛氣營血或三焦辨證體系，在后期的康復中，多采取衛氣營血辨證體系與臟腑辨證。

3 中醫對感染性疾病的治療

3.1中藥復方抗菌 隨著中醫藥藥理作用的明確，目前的臨床資料和實驗研究顯示許多中藥復方都具有抗菌作用[16]。治療腸炎的中藥復方香連膠囊實驗證明具有抑制潰瘍，抗炎，鎮痛作用及抑制腸蠕動的作用[17]。葛根芩連湯是出自《傷寒論》的經典方劑，在臨床上廣泛應用，近年來國內外醫學家通過實驗研究證明葛根芩連湯具有解熱、抗菌、抗病毒、解痙、抑制胃腸運動、增強機體免疫功能等藥理作用[18]。銀翹散來源于《溫病條辨》，為治療風熱表證的代表方，現代將其用于多種感染性疾病均有良好的療效，實驗結果表明，銀翹散對多種常見致病菌、條件致病菌以及流感、登革熱、合皰和單皰等病毒，均呈不同濃度的抑制作用[19]。蒿芩清膽湯在治療某些外感熱病方面有很好的療效。研究結果表明，蒿芩清膽湯在體外有明顯的抗細菌作用，不但對革蘭陰性菌，而且對革蘭陽性菌也有良好的抑菌作用，有較強的抗內毒素作用。同時蒿芩清膽湯可以提高機體的非特異性免疫功能和特異性免疫功能，提示其治療發熱的作用機制可能是通過抑制及殺滅細菌，減少外源性病原微生物的侵襲能力和增強機體免疫力來實現的[20-21]。痰熱清注射液是臨床廣泛使用的中藥注射劑，由金銀花、連翹、黃芩、山羊角、熊膽粉組成，適用于急性支氣管炎、急性肺炎痰熱阻肺證者，藥理試驗證明其有抑菌、抗病毒、抗炎、解熱、祛痰止咳作用[22]。中醫藥治療感染性疾病往往呈現多靶點效應，這也是臨床較少報導細菌對中藥復方制劑出現耐藥的緣故。

3.2單味中藥及中藥單體抗菌作用 早在20世紀50年代我國醫藥工作者即開始了中藥抑菌作用與抑菌成分研究，并發現許多具有抗菌作用的中藥。早期研究者根據中藥的分類，證明清熱藥大部分具有抑菌效果，外科用藥的抑菌作用也比較顯著。廣泛抗菌譜的藥物有夏枯草、黃芩、地榆、硼砂、蟾酥、丁香、五味子[23]。在證實中藥體外抑菌作用的同時，也有以動物為實驗性感染模型的研究，研究中藥體內抗菌作用。并發現了中藥體外抑菌作用與動物體內抗菌作用結果的不一致性，以及動物體內抗菌作用結果與臨床療效的不一致性，提示了中藥治療細菌感染作用的復雜性。王榮福等[24]報道四季青、穿心蓮、魚腥草、新桉葉等中草藥針劑體外抗菌效價很低，體內不能達到有效抗菌濃度，同時動物實驗也證實無效，而臨床應用卻效果顯著。

在中藥體外抑菌實驗的研究中，一方面證實了其具有抑菌作用，另一方面也試圖發現其有效抑菌成分。在20世紀50年代的研究中測定了一些具抗菌作用藥物的主要成分，先后發現黃連、黃柏主要抑菌成分為小檗堿[25-26]，大黃的主要抑菌成分為蒽醌衍生物，其中以大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素效果顯著[27]。但是抑菌成分的細化研究，在80年代由于各種精細檢測手段的使用，才更加深入。研究者從穿心蓮提取的4種內酯化合物:穿心蓮內酯、新穿心蓮內酯、脫水穿心蓮內酯、脫氧穿心蓮內酯為其抗菌有效成分。并發現穿心蓮內酯抗葡萄球菌及痢疾桿菌效果明顯，但抗菌效果可能與改善免疫功能相關，而不是單純的抗炎效果[3]。魚腥草素是中藥魚腥草的主要有效成分，研究發現其可以通過阻礙金黃色葡萄球菌的生物膜合成，從而具有抗菌效果[28]。臨床方面，逐漸加重的結核桿菌多重耐藥也成為一個棘手的問題，近年來，研究發現貓爪草、苦參、夏枯草、狼毒四味清熱解毒藥提取物都具有抗結核桿菌作用，進一步進行機制研究，發現四味中藥提取物可以增強細胞免疫，因此加強抗結核桿菌作用[29]。這不僅陸續發現一些藥物的有效抗菌成分，而且進行人工合成、改造化學結構的努力，為臨床提供新藥。李成林等[30]根據大黃素和蘆薈大黃素抗菌活性研究，提出其雖在體外有強大的抑菌作用，但欲發揮其體內的抗菌作用，尚需從藥劑及化學結構等方面研究，設法提高血藥濃度。

4 中醫藥是后抗生素時代的救命稻草？

從抗生素發明到現在不到一百年時間里，抗生素的發展歷程似乎已經走到了絕路，細菌的多重耐藥，抗生素更新換代跟不上細菌的“升級”，都將成為對人類致命的打擊。中藥單體良好的抗菌效果，似乎讓人重新看到了希望。青蒿素是從中藥青蒿提取的有效成分，用于治療瘧疾。自2000年以來，全球防治瘧疾在青蒿素幫助下已挽救了約330萬人的生命，瘧疾感染人數和病死率均大幅下降。而最近研究發現，東南亞的瘧原蟲已普遍發展出對最有效的抗瘧藥物青蒿素的抗藥性[31]。這也可能是中藥單體將來應用于抗菌治療可能面對的問題：單體作用環節單一，靶點效應明確，病菌產生耐藥性是必然事件。而中醫學者也不斷提出質疑：中藥單體能否代表中醫？中藥單體是在西醫思維模式指導下的產物，與中醫的君臣佐使的組方原則是相違背的，療效肯定大打折扣。中藥的療效是其綜合效應的結果，這是在中醫學整體辨證原則指導下的用藥效應的體現，也正是中醫學特色與優勢的重要體現。中醫治療采取的整體辨證方案呈個體化、多樣化。由于它的辨證理論無時間限制，使其對人類未認知的疾病也能取得良好的療效，如在非典中的應用[14]。如上文所示，中藥復方并非單純抗菌作用，更多的是整體調控作用，通過多靶點多通道加以實現的，其機制和抑制病菌毒性、減少上皮細胞損傷和改善免疫功能等方面密切相關[4-6]。

臨床規范用藥也是遏止抗生素耐藥的主要手段，2012年頒布的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》規定，醫生開處方使用抗生素時，必須根據實驗室檢查初步診斷為細菌性感染者才能應用抗菌藥物。安徽省衛計委最近公布了53種不需要輸液的疾病清單，其中包括普通感冒、病毒性咽喉炎、急性氣管支氣管炎(體溫38℃以下)等，這是合理用藥精細化管理的一種方式[32]。

在細菌耐藥情況日益嚴重的今天，耐藥細菌感染已經成為臨床上一個頗為棘手的問題，細菌耐藥形勢日趨嚴重。人類已經陷入了一個怪圈：研制抗生素對付病菌—病菌產生抗藥性—再研制新的抗生素—又產生抗藥性，似乎永遠沒有終點，這樣便不知不覺地鉆進了死胡同。中醫藥是否打破這一惡性循環的最終方式目前仍沒有答案，需要時間的驗證，已知的是我們已經進入后抗生素時代，臨床思路急需調整，以控制耐藥菌帶來的災難。

[1] 湯錫芳.后抗生素時代逼近[J]. 科技導報,2014，32(13):9

[2]TangJL,LiuBY,MaKW.TraditionalChinesemedicine[J].Lancet,2008,372(9654):1938-1940

[3]WenL,XiaN,ChenX,etal.Activityofantibacterial,antiviral,anti-inflammatoryincompoundsandrographolidesalt[J].EurJPharmacol,2014,740:421-427

[4]WangZ,YuP,ZhangG,etal.Design,synthesisandantibacterialactivityofnovelandrographolidederivatives[J].BioorgMedChem,2010,18(12):4269-4274

[5]JiangX,YuP,JiangJ,etal.Synthesisandevaluationofantibacterialactivitiesofandrographolideanalogues[J].EuroJMedChem,2009,44(7):2936-2943

[6]YanYY,ShiGX,ShaoJ,etal.Advanceinstudiesonanti-infectionofandrographolideanditsderivativesinpast10years[J].ZhongguoZhongYaoZaZhi,2013,38(22):3819-3824

[7] 胡付品,朱德妹,汪復,等.CHINET監測2010年碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細菌的分布特點和藥物敏感性[J]. 中國感染與化療雜志,2013,13(1):1-7

[8] 汪復,朱德妹,胡付品,等. 2012年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志,2013,13(5):321-330

[9]BushK.Alarmingβ-lactamase-mediatedresistanceinmultidrug-resistantenterobacteriaceae[J].CurrentOpinioninMicrobiol,2010,13(5):558-564

[10]NordmannP,DortetL,PoirelL.CarbapenemresistanceinEnterobacteriaceae:hereisthestorm![J].TrendsinMolecularMed,2012,18(5):263-272

[11]HuF,ChenS,XuX,etal.Emergenceofcarbapenem-resistantclinicalenterobacteriaceaeisolatesfromateachinghospitalinShanghai,China[J].JMedMicrobiol,2012,61(1):132-136

[12]HawserSP,BouchillonSK,LascolsC,etal.SusceptibilityofKlebsiellapneumoniaeisolatesfromintra-abdominalinfections,andmolecularcharacterizationofertapenem-resistantisolates[J].AntimicrobAgentsChemother,2011，55(8):3917-3921

[13]ElemamA,RahimianJ,MandellW.InfectionwithpanresistantKlebsiellapneumoniae:areportof2casesandabriefreviewoftheliterature[J].ClinInfectDis,2009,49(2):271-274

[14] 杜月英,叢麗.對中西醫的抗感染概念的再認識——由中西醫對感染性疾病的差異性比較引發[J].成都中醫藥大學學報,2007,29(4):55-56

[15] 馮全生. 試論中醫感染病學的建立[J]. 新中醫,2005,37(1):3-5

[16] 李建農,包定元. 中藥復方抗菌作用的實驗研究進展[J].四川生理科學雜志,2005,22(4):27-31

[17] 王欣,王偉明,宋亞娟,等.香連膠囊對大鼠急性腸炎的作用[J]. 中國實驗方劑學雜志,2013,19(3):212-215

[18] 陳麗紅,唐于平,王強.葛根芩連湯的現代研究進展[J].中草藥,2010(4):I0008-I0012

[19] 潘競鏘,劉惠純.銀翹散濃縮袋泡劑抗炎解熱鎮痛抗菌和抗病毒作用[J].廣東藥學,2003,13(1):43-47

[20] 李鵬.蒿芩清膽湯的抗菌,抗內毒素作用研究[J]. 中醫研究,2004，17(3):15-16

[21] 李鵬.蒿芩清膽湯的免疫作用研究[J].中醫研究,2004,17(5):22-23

[22] 高益民,王忠山.對痰熱清注射液臨床藥學初步評價[J]. 首都醫藥,2004,11(12):44-46

[23] 山東醫學院微生物學教研組.110種中藥抗菌譜試驗的初步結果[J]. 山東醫學院學報,1959,7(2):42-45

[24] 王榮福,程建軍,陳寶林,等. 中草藥針劑對動物細菌性感染的療效研究[J]. 中草藥通訊,1979,10(2):29-33

[25] 劉國聲. 十五年來中藥抗生作用的研究概況[J].中藥通報,1958,4(4):116-120

[26] 樟樹臣. 黃柏的抗菌作用[J]. 哈爾濱中醫,1965,8(6):32-37

[27] 陳瓊華,鄭武飛,蘇學良,等. 中藥大黃的綜合研究I.大黃中蒽醌衍生物抗菌效價的研究[J].藥學學報,1962,9(12):757-762

[28]LiuG,XiangH,TangX,etal.Transcriptionalandfunctionalanalysisshowssodiumhouttuyfonate-mediatedinhibitionofautolysisinStaphylococcusaureus[J].Molecules,2011,16(10):8848-8865

[29]LuJ,YeS,QinR,etal.EffectofChineseherbalmedicineextractsoncell-mediatedimmunityinaratmodeloftuberculosisinducedbymultipledrug-resistantbacilli[J].MolecularMedRep,2013,8(1):227-232

[30] 李成林,葉于薇,孫菊英.大黃素和蘆薈大黃素的抗菌活性研究[J].中國藥理學通報,1989，5(6)：381

[31]SpecialtiesS.Spreadofartemisininresistanceinplasmodiumfalciparummalaria[J].NEnglJMed,2014，371(5)：411-423

[32] 駱驍驊,曹斯. 53種病不需要輸液？[N]. 南方日報,2014-8-22(A7)

全國名老中醫藥專家許鑫梅教授傳承工作室建設項目(國中醫藥人教函[2012]149號)；國家中醫藥管理局脾胃病重點專科(國中醫藥醫政發[2012]2號)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.19.041

R743.34

A

1008-8849(2015)19-2157-03

2014-10-20