慢性心力衰竭中西醫結合治療新進展

崔 燕

(上海市中西醫結合醫院，上海 20082)

慢性心力衰竭中西醫結合治療新進展

崔 燕

(上海市中西醫結合醫院，上海 20082)

慢性心力衰竭；中西醫結合療法

慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)作為各類異質性的基礎心臟病發展而來的臨床綜合征，是心臟疾病的嚴重階段，近年來發病率持續升高。雖然近20年來在心力衰竭(心衰)領域的基礎和臨床研究取得重大進展，確定了β受體阻滯劑、血管緊張素抑制劑、醛固酮拮抗劑等能改善預后或癥狀的基礎治療藥物[1-3]，但目前看來現代的心衰治療對預后的改善仍不能令人滿意，各種心血管事件發生率仍很高，尤其是進展至后期，患者單次住院時間長，再入院率高，給患者的生活質量和住院花費帶來了極大的負擔。國外流行病學資料表明，心衰5年成活率為50%，40%的患者1年內會因心衰再次入院，有臨床癥狀的患者5年成活率更與腫瘤相似[4]。我國CHF患病率為0.8%～1.1%，城市人群患病率高于農村，心衰正在成為我國心血管病領域的重要公共衛生問題[5]。因此，對CHF發病機制的深入認識及新型有效治療方案的開發研究迫在眉睫。隨著循證醫學證據的不斷增加，美國心臟病學會/美國心臟學會(ACC/AHA)、歐洲心臟病學會(ESC)及我國有關心衰的診療建議與指南不斷出現與更新，引導心衰又步入了規范化和個體化的循證治療時代。

1 現代醫學對CHF的研究機制

基礎研究證實心肌重構是心力衰竭發生和發展的基礎機制，而心肌重構主要是一系列神經內分泌激活和紊亂的結果，其中又以腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統的過度興奮起主要作用。近年來，越來越多的研究證明炎性反應是心衰病理生理的重要機制之一，各種各樣的炎性細胞通過釋放多種促炎性因子導致心衰進展和惡化。這些炎癥遞質的異常活化獨立于心衰病因，成為不同病因心衰的共同特征。促炎癥細胞因子和神經激素具有相似性，這兩類分子家族在循環中的水平是判斷心衰預后的獨立預測因子，與年齡、性別、心衰病因無關[6-9]。啟動這些病理生理機制本來是機體應對心肌損傷而產生的正常的應答反應，但長期和過度的反應就會造成心肌重構加重，后者又促進神經內分泌的進一步激活，形成惡性循環，最終導致心衰的發生和發展。因此，CHF的治療目的不但包括有效糾正血流動力學異常，緩解癥狀，同時要求提高運動耐量，預防病情進展，降低病死率，延長患者壽命。

現代醫學對心衰的認識近年取得較大的進步，臨床治療策略已從血液動力學改善進入生物學干預時代，臨床治療方案已由藥物干預發展到心臟再同步化治療，外科手術及器械輔助和心臟移植的多元治療時代，這些進展大大改善了心衰患者的預后[10-11]。

但是西醫治療心衰也有它的局限性，心衰病理機制的認識沒有新的突破，藥物治療的發展進入了平臺期——在原來有效的神經內分泌抑制基礎上，加用藥物進一步降低病死率、病殘率的作用越來越有限，而非藥物治療由于技術、費用、適應證局限等問題難以推廣。CHF是中醫藥治療心血管疾病的優勢病種，近年來，中醫藥對心衰的辨證認識和治療策略也取得了很大進展，對心衰的病名、基本病機、證候要素、證候類型及其演變規律有了較系統和一致的認識，治療心衰不同證候類型的中藥湯劑和靜脈制劑已成系列，能顯著地改善患者臨床癥狀，提高生活質量。中西醫結合治療已成為我國心衰治療的重要組成部分。

2 傳統醫學對CHF的認識

中醫古籍中并無CHF的病證名稱，CHF的臨床表現主要為心慌，胸悶，氣短，乏力，肢體水腫等，因此CHF應屬中醫“心悸”“喘證”“痰飲”“水腫”“胸痹”等范疇。關于CHF的病機有較多論述，目前認為此病的發生主要是心臟本身病變或其他臟器病變累及于心，使心之氣陰不足或陽氣受損，無力鼓動血脈導致血脈瘀阻；而痰、水、瘀等病理變化又進一步損及心之陰陽，從而形成惡性循環。所涉及臟器以心為主，還與腎、脾、肺、肝有關。目前，中醫的辨證分型主要采用《中藥新藥臨床研究指導原則》所分7型[12]：①心肺氣虛型,治以養心補肺，健脾益氣，方用養心湯加減。②氣陰兩虧型,治以益氣養陰，方用生脈散合炙甘草湯加減。③心腎陽虛型,治以溫補心腎，方用參附湯和金匱腎氣丸加減。④氣虛血瘀型,治以益氣化瘀，方用補陽還五湯加減。⑤陽虛水泛型,治以溫陽利水，方用真武湯加減。⑥痰飲阻肺型,治以清肺化痰，降氣定喘，方用清肺化痰湯加減。⑦陰竭陽脫型：治以回陽救逆，治以參附龍牡湯加減。但是，傳統的治則治法也面臨臨床醫生的挑戰，如張為等[13]、陳長勛等[14]認為單純使用溫陽益氣藥物治療CHF對長期預后可能會有不利影響，因為現代中醫藥理研究顯示溫陽益氣藥物具有正性肌力作用，這種正性肌力作用是cAMP依賴性，其中附子等溫陽藥及人參黃芪有磷酸二酯酶抑制作用，這兩種作用均能增加心肌細胞內cAMP的含量，從而使心肌細胞收縮能力增強，起到強心作用。然而，現代大多數的循證醫學研究表明，cAMP依賴性正性肌力作用于CHF患者，會增加心力衰竭的死亡風險；擬交感作用的藥物會加重心肌重構[15-17]。此類藥物在CHF急性發作期應用有一定臨床療效，但是長期應用可能會增加心衰患者遠期病死率。因此，目前中醫對CHF的基本病機、治則、治法的認識應該要有新的思考。

3 中醫藥理研究對CHF的新發現

中醫認為，疾病發生發展的根本原因是陰陽失衡，調整陰陽，補起不足，損其有余，恢復陰陽平衡，是治療疾病的根本原則。陰陽學說現代醫學研究成果表明，腎陰、腎陽與交感神經系統、副交感神經系統為既對立又統一的兩對矛盾，均能調控機體全身器官組織的功能[18]。如腎陰虛證所見五心煩熱、口干咽燥、腰酸耳鳴、舌紅或絳、脈細數等與交感神經-腎上腺素能神經系統激活的表現相一致；而腎陽虛證所見的畏寒肢冷，腰酸耳鳴，尿清便溏，脈遲緩又與副交感神經系統功能亢進或交感神經系統功能減退相似[13]。滋腎陰中藥可以抑制交感-腎上腺素能神經系統的亢進，溫腎陽藥可以促使該系統的功能亢進。

交感神經系統激活是CHF發生時最快速最早期的代償機制之一，早期促使心率加快，心肌收縮力增強，外周血管收縮，血壓增高，借以維持一定的心排血量和組織器官的血流灌注，對早期心衰和急性發作有一定的代償作用。但長時間的交感神經系統激活對心臟本身和心功能均產生不利影響，是左室重構和心功能惡化的重要促進因子。持久的交感神經系統興奮性增強，通過影響血流動力學和直接作用于心臟誘發和加重左室重構，還可以引起腎素分泌過多，導致全身或心臟局部組織的RASS活化，并進一步使交感神經系統興奮性增強，神經內分泌過度激活，形成惡性循環[19]。高血壓、冠心病、甲亢性心肌病、病毒性心肌炎、風濕心肌病，心肌病等導致的CHF患者，不論病程處于心力衰竭的A、B、C、D哪一個階段，患者均可以表現為陰虛陽亢、陰虛火旺、陰虛內熱等證。有很多中醫臨床醫生提出陰虛陽亢、陰虛火旺、陰虛內熱是慢性心力衰竭的重要病機和促使其發生和發展的主要機制。所以根據其“證”呈陰虛陽亢、陰虛火旺、陰虛內熱，采用清熱養陰、滋陰降火等治法應該是合理的對證治療方法，將此定為基礎治療策略可能有利于調節機體神經內分泌、細胞因子系統，抑制長期慢性神經內分泌因子的激活，使陰陽平衡，阻止心室重構的發生和發展，從而達到防治CHF的目的[20]。

據此，中藥基礎理論研究工作者對中藥寒熱藥性與其藥效學關系形成比較一致的初步看法，認為中藥“四性”對機體呈現如下主要影響：①寒涼藥對中樞神經系統呈現抑制性影響，如鎮靜、催眠、解熱、鎮痛等；溫熱藥則具有中樞興奮作用。②寒涼藥使交感神經興奮性下降，副交感神經興奮性增強；溫熱藥則使交感神經興奮增強。③溫熱藥對內分泌系統具有興奮性效應；寒涼藥具有抑制性作用。主要涉及下丘腦-垂體-腎上腺皮質、下丘腦-垂體-甲狀腺以及下丘腦-垂體-性腺內分泌軸。④溫熱藥表現為提高機體的基礎代謝率；而寒涼藥可降低基礎代謝率[21-24]。上述歸納的中藥“四性”的藥理作用趨勢反映了對多數中藥的研究結果，結合現代醫學對CHF發生發展機制，予以清熱養陰法治療CHF，有利于調節機體神經內分泌系統，抑制其長期慢性激活，抑制心室重構，阻止心衰的發生和發展。

由上海中醫藥大學藥理學實驗室研究發現，單味清熱藥中野菊花、苦參、魚腥草、玄參及復方制劑增液湯(玄參、麥冬、生地黃)均能明顯降低由異丙腎上腺素和壓力超負荷方法制備的心室重構和心衰模型動物的心臟指數，降低血壓，減少組織或血漿AngⅡ、內皮素，醛固酮(ALD)濃度，具有明顯的抑制神經內分泌因子過度激活以及心肌間質纖維化和心室重構的作用[25-26]。20世紀70年代以來對中藥藥性理論的研究發現，熱證患者一般交感神經系統活性增強，而寒證患者該系統功能活性減弱[27-28]；熱證患者經寒涼方，寒證患者經溫熱方藥治療后，其交感神經系統功能水平向正常水平恢復。由于CHF患者交感神經系統已經過度激活，除了在CHF的D期需要特殊干預外，對于CHF的A、B、C期清熱養陰法可能對預防CHF的發生和發展具有更積極的作用。

4 中醫藥治療CHF面臨的問題和應對策略

雖然中西醫結合治療CHF有一定的優勢，但是中醫治療CHF的研究存在一些問題：中醫對于CHF辨證分型還沒有形成統一的標準，臨床辨證施治的隨意性大；治療心衰的臨床研究大多局限于短期療效評價，并且是小樣本，缺乏長期療效的大規模多中心研究。運用現代醫學檢測技術雖然可以解決定量化的問題,但由于缺乏中醫理論的指導,標準無法統一,仍存在不夠規范的問題。而且中醫證候是多層面各指標間的網絡聯系,用單一指標或指標的簡單疊加無法全面涵蓋中醫證候的演變規律[29]。

中醫藥治療CHF具有多靶點、多途徑綜合干預，不良反應小等優點，目前中醫藥在細胞因子、神經內分泌、心室重構等多方面干預慢性心衰治療，顯示中醫藥在細胞因子、調節神經內分泌、抑制心肌重塑等多方面的優勢。但目前中醫藥治療慢性心衰主要以溫陽益氣利水為主，現代藥理研究此類藥物多有擬交感及磷酸二酯酶抑制作用，可短期使用改善癥狀，但長期應用均可以促進心室重構而使CHF惡化；寒涼藥使交感神經興奮性下降，副交感神經興奮性增強，長期應用可減少心肌細胞耗氧量，減輕心肌細胞重構，緩解心力衰竭的發生和發展進程。

系統生物學是研究一個生物系統中所有組成成分的構成及在特定條件下這些組分之間的相互關系的新興學科。中醫學的整體觀、治未病觀、辨證論治和方劑配伍等理論都與系統生物學的意旨有相同之處。因此中醫證候研究應在系統生物學的理論和方法的引領下，綜合多學科知識，在基因組、蛋白質組和代謝組等各個層面開展組學研究，通過數據的整合，來進行證候的生物學基礎研究。但不同層面的組學技術有其各自的特點和適用對象，同時各組學技術本身也是在發展和完善之中，存在著一定的缺陷，適當整合不同組學技術實現優勢互補是必然趨勢。如蛋白質學和代謝組學技術是在兩個不同層面上研究集體特定時空條件下功能狀態的前沿技術，它們所反映的事物更貼近機體已經或正在發生的行為和功能狀態[30]。此特點與中醫證候的內涵有相近之處，因此，蛋白質組學與代謝組學技術相結合將是證候研究有效的技術平臺和發展趨勢。

總之，中醫證候研究是中醫藥現代化的關鍵環節，證候動物模型研究是中醫證候研究的主要手段，而病證結合動物模型正是證候研究的突破點和關鍵點。只有通過不斷深入的探索才能找到中醫證候的真正內涵，才能實現真正意義上的中醫現代化。

5 2014中國CHF指南的更新[31]

2014年2月中華醫學會心血管分會公布了最新的中國心衰診斷和治療指南， 這是2007年以來首次該指南進行更新和修訂。新指南根據國內外循證醫學的新證據、近幾年發表的歐洲心臟病協會(ESC)、英國國家臨床最優化研究所(NICE)以及美國心臟病學會基金會(ACCF)和美國心臟協會(AHA) 的心衰指南，對心衰定義、分類、評估、藥物和非藥物治療、心衰病因及合并臨床情況的處理、患者的管理等內容均作了相應的更新和更清晰的全面闡述。現將其CHF指南的主要亮點介紹如下。

5.1心衰定義的更新 新指南仍采用原來的心衰定義，再次肯定了LVEF在心衰分類中的價值,建議采用射血分數降低性心衰(HF-REF)和射血分數保持性心衰(HF-PEF)代替收縮性心衰和舒張性心衰的傳統名稱，并給出了射血分數保存性心衰(HF-PEF)的新診斷標準。

5.2BNP、NT-proBNP在心衰診斷、治療預后評估中的價值 慢性心衰患者的臨床評估是治療的前提和基礎， 貫穿于心衰的診斷、治療、預后評價。BNP、NT-proBNP監測在心衰的診斷和鑒別診斷、危險分層和預后評估上的意義已肯定。我國CHF的排除標準BNP<35ng/mL,NT- proBNP<125ng/mL，指南新推薦動態監測BNP、NT-proBNP可作為評估心衰療效評估的輔助手段。研究報道心衰住院期間BNP/Ntpro-BNP水平顯著升高或居高不降或降幅<30%，均預示再住院和死亡風險增加。新指南推薦BNP/NT-proBNP水平降幅≥30%可作為治療有效的標準。

5.3CHF藥物治療流程 新指南更新了CHF藥物治療流程：伴液體潴留的患者先應用利尿劑，繼以ACEI或β受體阻滯劑，并盡快使兩藥聯用，形成“ 黃金搭檔”，無禁忌證者可再加用醛固酮拮抗劑，形成金三角。如果這3種藥已達循證劑量，但患者仍有癥狀或效果不滿意，且竇性心律,靜息心率≥70次/min,LVEF<30%，可再加用伊伐布雷定(Ⅱa類,B級)，指南對困擾臨床大夫的問題給予了具體建議：①ACEI和β受體阻滯劑開始應用的時間？過去強調必須應用利尿劑使液體潴留消除后才開始加用，新指南去掉這要求。對輕中度水腫尤其住院患者ACEI和β受體阻滯劑可與利尿劑同時使用。②ACEI 與β受體阻斷劑誰先誰后的問題？兩藥孰先孰后并不重要，關鍵是盡早合用才能發揮最大的益處。③ 強調盡早聯合應用ACEI/ARB、β受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑，提出標準治療的金三角概念。

所有EF值下降的心衰患者，必須且終身使用ACEI，除非有禁忌證(Ⅰ類，A級)；心衰高發危險人群(階段A)應該考慮使用ACEI來預防心衰(Ⅱa類，A級)，不能耐受ACEI的患者使用ARB(Ⅰ類，A級)。所有慢性收縮性心衰患者均必須終身應用β受體阻滯劑(Ⅰ類，A級)，除非有禁忌證或不能耐受；β受體阻滯劑推薦美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛。酸固酮受體拮抗劑的應用范圍從NYHAⅢ～Ⅳ級擴大至NYHA Ⅱ～Ⅳ級，適用于所有EF≤35%,已用ACEI/ARB和受體阻滯劑，仍持續有癥狀，NYHA Ⅱ～Ⅳ級(Ⅰ類，A級)者。AMI后，LVEF≤40%、有心衰癥狀或既往有糖尿病史也推薦使用(Ⅰ類，A級)，醛固酮受體拮抗劑和β受體拮抗劑一樣具有降低心衰患者心源性猝死率的有益作用，但應避免發生低血壓、高鉀血癥及腎功能損傷。

有液體潴留證據或曾有過液體潴留的所有心衰患者均應給予利尿劑(Ⅰ類,C級) 。新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素受體V2拮抗劑， 排水不利鈉，可用于伴頑固性水腫或低鈉血癥者。已用利尿劑或β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，ACEI或ARB而仍持續有癥狀、LVEF≤45%的患者可加用地高辛，伴有快速心室率的房顫患者尤為適合(Ⅱa類,B級)。

伊伐布雷定是治療CHF的最新藥物,伊伐布雷定以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結節律，減慢心率。SHIFT研究提示在現有指南推薦的基礎上加用伊伐布雷定，可進一步改善心衰患者的預后。新指南對伊伐布雷定的適應證進行了規定。

5.4心臟再同步化治療(CRT) CRT治療在標準藥物治療基礎上進一步改善心衰的預后是近年來心衰治療的重要進展之一。晚近對輕到中度(主要為NYHAⅡ級)心衰患者所做的研究(MADIT-CRT、REVERSE和RAFT實驗及對這3項研究所做的薈萃分析)顯示，應用CRT可延緩心室重構和病情的進展。新指南對適應證進行了擴展又加以嚴格限制。心功能條件放寬由NYHAⅢ～Ⅳ級擴大到NYHAⅡ級,LVEF≤35%。對QRS波寬度及形態有更嚴格的限制，強調LVBBB圖形和QRS時限( LVBBB圖形：QRS時限≥130ms；非LVBBB圖形：QRS時限≥150ms)，還要求臨床決策前有3～6個月的標準藥物治療期。

新指南體現了CHF治療的新理念——整體治療、重在預防。建議規律的有氧運動改善心功能狀態和癥狀(Ⅰ類,A級)， 臨床穩定的心衰患者進行心臟康復治療是有益的(Ⅱa類，B級)，應對患者進行整體包括身體、心理、社會和精神方面治療，加強隨訪管理，以顯著提高防治效果。新指南對規范我國心衰的防治工作，建立中國特色的心衰管理體制具有深遠意義。

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2014-09-30