ICU鎮靜中輕度鎮靜目標能否替代每日中斷鎮靜？

陳玉紅，胡振杰，趙 釵

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·熱點研究·

ICU鎮靜中輕度鎮靜目標能否替代每日中斷鎮靜？

陳玉紅，胡振杰，趙 釵

最近更新的有關鎮痛、躁動和譫妄管理的臨床實踐指南中推薦應用每日鎮靜喚醒或輕度鎮靜，以期改善ICU中鎮靜患者的預后。多數學者將其解讀為維持輕度鎮靜目標與每日中斷鎮靜兩者可以相互替代，即如果維持輕度鎮靜則無需每日中斷鎮靜。那么兩者是否可以相互替代，還是其中一種策略更具有優勢，抑或兩種策略同時應用更能改善ICU患者預后？本文回顧了相關文獻，發現每日中斷鎮靜和輕度鎮靜與ICU預后改善相關，但仍不明確是否一種策略更優于另一種策略，需進一步研究；但可以明確的是，ICU鎮靜要盡可能減少患者鎮靜藥物的暴露和避免深度鎮靜，以保持患者處于一種輕度鎮靜的水平并改善其臨床預后，這或許是指南推薦應用每日鎮靜喚醒或輕度鎮靜的根本所在。

清醒鎮靜；重癥監護病房；預后

陳玉紅，胡振杰，趙釵.ICU鎮靜中輕度鎮靜目標能否替代每日中斷鎮靜？[J].中國全科醫學，2015，18(20)：2373-2377.[www.chinagp.net]

Chen YH，Hu ZJ，Zhao C.Targeted light sedation strategies or daily sedation interruption in ICU[J].Chinese General Practice，2015，18(20)：2373-2377.

ICU是救治危重病患者的特殊病房，由于收治的患者病情危重，多合并多臟器功能衰竭，臨床往往重視疾病本身的發展變化，而忽略了患者自身的主觀感受。ICU中約70%的患者存在焦慮，50%的患者經歷煩躁不安。除了手術切口或傷口的疼痛刺激以外,還有諸如不斷的護理操作、監測設備的干擾、持續的燈光照射、陌生的環境、長期臥床等其他因素構成的不良刺激，更易引起焦慮和煩躁，從而影響患者對治療的配合，使ICU的治療更為復雜和困難，治療效果難以保證。鎮痛鎮靜治療是ICU基本治療的一部分，能夠減少患者的不適感和焦慮，減少不良醫療意外的發生，使機械通氣及其他ICU治療措施得以安全、有效地進行，從而改善患者的臨床預后[1-2]。

早在1995年，美國重癥醫學會就發布了很多適用于成年患者的臨床實踐指南[3]。2002年對此進行修訂，發布了《危重癥成人鎮靜藥和鎮痛藥的持續使用指南(2002)》[4]。2013年美國重癥醫學會發布了最新版《ICU成人疼痛、躁動和譫妄臨床治療使用指南(2013)》[5]，又稱“PAD指南”。指南從標題到正文均按照疼痛(pain)、躁動(agitation)和譫妄(delirium)的順序進行排列與敘述，充分反映了鎮痛、鎮靜治療的最新理念。指南中明確推薦，對于接受機械通氣的成年ICU患者，常規采用每日中斷鎮靜或維持輕度鎮靜目標(+1B)。多數學者將其解讀為每日中斷鎮靜與維持輕度鎮靜目標兩者可以相互替代，即如維持輕度鎮靜則無需每日中斷鎮靜。那么兩者是否可以相互替代，還是其中一種策略更具有優勢，抑或兩種策略同時應用更能改善ICU患者預后？本文回顧了相關文獻，試圖找到問題的答案。

1 每日中斷鎮靜

許多ICU患者，尤其是接受機械通氣治療的患者，往往需要持續性應用鎮靜藥物以減輕患者的焦慮和煩躁。盡管這種方法可以提供穩定的血藥濃度并保證患者的舒適度，但持續用藥與間斷應用鎮靜藥物相比，可以延長機械通氣時間、患者住ICU時間和住院時間[6]，而且妨礙了對患者病情變化的觀察。一項研究發現危重病患者保持深度鎮靜與不良預后相關，包括延長機械通氣時間、延長住ICU時間，以及增加發生腦功能障礙(譫妄和昏迷)的風險[7]。最近Shehabi等[8]通過多中心前瞻性隊列研究觀察了內科和外科ICU患者的深度鎮靜，每4 h用Richmond躁動鎮靜評分(RASS評分)評估患者覺醒水平并將RASS評分3～5分定為深度鎮靜。在最初48 h內很大一部分患者處于深度鎮靜，并且與拔管時間延長獨立相關；此外，早期深度鎮靜與住院死亡率獨立相關，能使住院死亡率增加10%，180 d死亡率增加8%。

對ICU中持續治療的患者每日中斷一定時間的阿片類藥物和鎮靜藥物，為醫生提供一個評估患者疼痛和焦慮程度的機會，判斷患者是否有并發癥和神經系統功能障礙發生，是近年來提出的新方案。Kress等[9]將128例在ICU接受機械通氣和鎮靜治療的成年患者隨機分為兩組，干預組每天常規停止應用鎮靜藥物(應用神經肌肉阻滯時除外)，直至患者清醒能按指令行事或有明顯不適表現；對照組按傳統的模式，由ICU醫師決定需要中斷時再停用鎮靜藥物。兩組患者根據臨床情況在鎮靜開始1～5 min接受負荷量咪達唑侖0.5～5.0 mg，然后以l mg/h咪達唑侖持續用藥或給予5 μg·kg-1·min-1的丙泊酚，根據需要可增加至10 μg·kg-1·min-1以達到適當的鎮靜水平，即Ramsay鎮靜評分3～4分；另外，所有患者同時接受嗎啡2～10 mg負荷量后再持續注射1～5 mg/h。結果發現無論采用何種藥物，與傳統鎮靜方法相比每天中斷一定時間的鎮靜治療模式可顯著縮短機械通氣時間(7.3 d與4.9 d)、住ICU時間(9.9 d與 6.4 d) 和住院時間(16.9 d與13.3 d)。與對照組相比，干預組中需要行神經影像學檢查的患者比例也有所下降(P=0.02)，而兩組并發癥發生率間無明顯差異。隨訪結果也顯示，接受每日中斷鎮靜的患者較對照組極少發生精神癥狀。

2 每日中斷鎮靜是否適合所有ICU患者？

盡管上述隨機對照研究證實了每日中斷鎮靜能明顯改善患者預后，但一項由Tanios等[10]發起的調查結果顯示，很多危重癥臨床管理人員并不愿意在其ICU管理中實施每日中斷鎮靜。這些障礙包括缺乏護理人員的認可、移除約束后的照顧，以及患者的不適或呼吸不協調。盡管存在眾多顧慮，越來越多的醫院已經成功采用每日中斷鎮靜以及其他鎮靜管理策略，并應用到ICU的常規管理中。如Balas等[11]在一家三甲醫院應用每日自主喚醒試驗(SAT)作為ABCDE(Awakening,Breathing,Coordination,Delirium monitoring,and Early mobility and exercise)集束化程序[12]的一部分，并且約3/4的患者給予實施了SAT。與那些之前沒有應用集束化程序的患者相比，應用此程序的患者無機械通氣時間更長(P=0.04)、譫妄持續時間更短(P=0.004)。

但又有一些學者提出，ICU中鎮靜患者首先應評估是否需要每日中斷鎮靜，重癥患者可能并不能從此管理策略中獲益。他們認為，神經肌肉阻滯、酒精戒斷癥狀以及進行性躁動都是持續鎮靜的指征，此時不宜中斷鎮靜。de Wit等[13]比較了高風險酒精戒斷癥狀的機械通氣患者應用每日中斷鎮靜和程序鎮靜，每日中斷鎮靜組在ICU醫師的判定下給予鎮靜管理，而沒有應用護理主導的程序進行鎮靜管理或中斷鎮靜，但是護理人員熟知鎮靜藥物管理公式，能在持續鎮靜藥物減量過程中準確定位疼痛和躁動。當間斷分析發現每日中斷鎮靜組的機械通氣時間長于程序鎮靜組時試驗就提前終止了。作者認為每日中斷鎮靜組中高風險酒精戒斷癥狀患者比例較高是導致此結果的原因，因此，此類患者中斷鎮靜應慎重選擇。

3 輕度鎮靜目標程序鎮靜

制定目標水平的程序鎮靜已被證實可以改善患者預后、降低醫療費用。大多數程序鎮靜以輕度鎮靜為目標，提示輕度鎮靜能夠改善危重病患者的預后。在最初的監測鎮靜目標的隨機試驗中，Brook等[14]比較了遵醫囑鎮靜和以鎮痛為基礎的目標程序鎮靜，滴定式調整鎮靜藥物劑量，并應用Ramsay鎮靜評分評估達到中度鎮靜水平(Ramsay鎮靜評分 3分)。與遵醫囑鎮靜的患者相比，這些由目標程序鎮靜管理的患者機械通氣時間、住ICU時間、住院時間分別縮短了1.2、1.8、4.9 d。隨后Treggiari等[15]進行了研究，將137例行機械通氣的內科和外科ICU患者隨機分為輕度鎮靜組(Ramsay鎮靜評分 1～2分)和深度鎮靜組(Ramsay鎮靜評分>3～4分)，輕度鎮靜組給予間斷注射咪達唑侖，而深度鎮靜組持續靜脈泵注咪達唑侖。兩組均不強制給予每日中斷鎮靜，患者接受標準機械通氣撤離。結果顯示，輕度鎮靜組患者平均機械通氣時間縮短2.6 d，無機械通氣時間延長0.9 d，住ICU時間縮短1.5 d，非ICU住院時間延長3.0 d。兩組自行拔管率或再插管率間無明顯差異。4周后，輕度鎮靜組患者記憶困難發生率更低，有關ICU的不良記憶更少，創傷后應激障礙綜合征發生率更低。

隨后很多研究也比較了以鎮痛為基礎的程序鎮靜和傳統中/深度鎮靜。Strom等[16]進行的研究包括140例行機械通氣的內科和外科ICU患者，并隨機分為兩組，一組是以鎮痛為基礎的“無鎮靜”組，以嗎啡為鎮痛基礎應用程序鎮靜；另一組是傳統鎮靜組，應用丙泊酚或咪達唑侖，目標為Ramsay鎮靜評分3～4分(給予每日中斷鎮靜)。結果顯示，程序鎮靜組的患者與傳統鎮靜組相比，無機械通氣時間增加4.2 d，住ICU時間及住院時間均明顯縮短；而兩組間自行拔管、神經影像檢查或呼吸機相關肺炎的發生率無明顯差異。值得注意的是，程序鎮靜組中約80%僅單獨應用嗎啡，表明對于大多數ICU患者而言，應控制疼痛和良好地溝通以保證患者安全、舒適，而不需要額外的鎮靜藥物。這一研究結果與其他類似研究結果一致[17-19]，這些研究也比較了ICU患者以鎮痛為基礎的鎮靜與中/深度鎮靜的效果，結果證實以鎮痛為基礎的程序鎮靜能明顯縮短機械通氣時間和住ICU時間。

4 聯合每日中斷鎮靜和輕度鎮靜目標

Mehta等[20]實施了一項多中心隨機對照研究，包括430例行機械通氣的內科和外科ICU患者，對輕度鎮靜聯合每日中斷鎮靜與單純輕度鎮靜進行比較(SLEAP試驗)。在這兩組中，ICU護理人員依據程序評定疼痛，并以滴注式給予鎮痛和鎮靜，以達到輕度鎮靜目標(RASS評分-3～0分或SAS評分 3～4分)。ICU治療團隊決定機械通氣撤離時機，只要達標兩組均給予自主呼吸試驗(SBT)。但是，聯合組中并未將SBT與鎮靜中斷配對進行。早期類似研究結果顯示每日中斷鎮靜能顯著降低鎮靜藥物的用量，與其相反的是，SLEAP研究中聯合組患者的鎮靜藥物以及阿片類藥物的用量明顯增高，靜脈注射鎮靜藥物及阿片類藥物的劑量也高于單純鎮靜組。聯合組護理人員工作量也遠多于單純鎮靜組，兩組間呼吸機治療師的工作量以及SBT的順從性相當。兩組拔管時間、住ICU時間、住院時間或自行拔管率間并無差異。在外科及創傷患者，聯合組與單純鎮靜組相比，拔管時間縮短7 d，但是此亞組樣本量小，而且聯合組患者年輕，病情嚴重程度也較輕。

SLEAP試驗最主要的局限在于缺乏明確證據證明每日中斷鎮靜能成功實施；盡管其報道每日中斷鎮靜依從性達72.2%，這一結果也明顯低于之前的有關每日中斷鎮靜的研究(之前研究顯示依從性在90%以上)[9，21]。而聯合組鎮靜藥物用量明顯高于單純鎮靜組，表明中斷鎮靜后維持時間可能比較短暫，隨后需要額外注射鎮靜藥物。缺乏評判標準來決定哪些患者應停止鎮靜可能也會導致額外增加鎮靜藥物，否則就不適合給予中斷鎮靜試驗。SLEAP試驗結果與既往兩項隨機研究[9，21]相沖突，而最近的一項研究發現中斷鎮靜減少了鎮靜藥物的應用，并且改善了患者預后[11]。SLEAP試驗所觀察到的每日中斷鎮靜帶來護理工作量的增加，可能會影響此措施的實施和效果。Kress等[9]和Girard等[21]的研究也得出中斷鎮靜能夠改善預后的結果，前提是保證中斷鎮靜實施并且減少鎮靜藥物用量。

SLEAP試驗的另一個缺陷是兩組平均SAS評分均是3分，表明均是中度鎮靜。兩組鎮靜藥物的應用也處于中～重度鎮靜。聯合組和單純鎮靜組平均鎮靜藥物用量分別是4.2 mg/h和3.4 mg/h，阿片類藥物用量分別是74 μg/h和45 μg/h。基于藥理學基礎，此劑量會導致中～重度鎮靜而不是輕度鎮靜[22]。

無論是SLEAP試驗還是之前有關每日中斷鎮靜的研究，均未討論對于早期物理療法以及患者活動的干預，而這些因素近期被認為能夠增加患者的功能性自立，降低譫妄持續時間，增加無機械通氣時間[23]。Schweickert等[23]學者進行了一項有關物理/職業治療的隨機對照研究，在給予物理和職業性治療期間在干預組聯合應用每日中斷鎮靜，結果顯示每日中斷鎮靜在患者管理中起著重要作用。因此，每日鎮靜中斷或許有著潛在的益處，但由于SLEAP試驗及之前研究缺少早期活動程序而沒有被發現。

5 減少鎮靜藥物用量

目前有關每日中斷鎮靜和/或輕度鎮靜的試驗均有一致發現，那就是當鎮靜藥物劑量明顯減少時患者臨床預后好轉，鎮靜藥物劑量無明顯減少時預后無改善。

6 總結

盡管鎮靜藥物在ICU非常有用，但是應用鎮靜藥物不當會影響患者預后，特別是在深度鎮靜時。每日中斷鎮靜和輕度鎮靜目標是減少ICU患者鎮靜藥物應用以及改善預后的有效策略。與傳統觀點相反，這些鎮靜策略不會增加ICU患者的精神紊亂，盡管有些研究顯示輕度鎮靜導致高的自行拔管率以及高的再插管率。反之，深度鎮靜的患者會有高的病死率和譫妄發生率，以及高的ICU后認知功能障礙、創傷后應激障礙綜合征發生率。盡管每日中斷鎮靜和輕度鎮靜與ICU預后改善相關，仍不明確哪一種策略更優于另一種策略。基于此原因，2013版鎮痛、鎮靜和譫妄管理指南[5]推薦應用每日中斷鎮靜或輕度鎮靜，以保持ICU患者處于一種輕度鎮靜的水平并改善其臨床預后。

上述兩種策略可能得益于減少了患者鎮靜藥物的用量和避免了深度鎮靜。聯合應用輕度鎮靜和每日中斷鎮靜可能較單用一種方法更加有效，前提是能夠更進一步降低鎮靜藥物用量，患者意識更加清醒可以更加積極地進行SBT、早期活動和譫妄評估。目前已發表的聯合每日中斷鎮靜和輕度鎮靜目標的對比研究結果顯示，聯合組鎮靜藥物用量反而增加，臨床預后惡化，分析其原因與每日中斷鎮靜實施不利有關，故這一問題還需要更進一步的研究以指導臨床。

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(本文編輯：趙躍翠)

Targeted Light Sedation Strategies or Daily Sedation Interruption in ICU

CHENYu-hong，HUZhen-jie，ZHAOChai.

TheFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050011,China

The updated clinical practice guidelines for the management of pain,agitation,and delirium recommend either daily sedation interruption or maintaining light levels of sedation as methods to improve the outcomes of patients who are sedated in ICU.Many researchers interpreted the recommendation as the two strategies could be replaced by each other; that is,if you choose targeted light sedation strategies,daily sedation interruption is not necessary.We reviewed the evidences supporting both methods and discussed whether the two methods could be replaced by each other or one method is preferable or if they should be used concurrently,and noted that the daily sedation interruption and maintaining light levels of sedation are correlated with the outcomes of ICU patients,while it remains unclear as to whether one approach is superior,and further studies are needed.What is clear is that both of these strategies should achieve the minimization of patient exposure to sedative agents and the avoidance of deep sedation.For this reason,the guidelines recommend using either daily sedative interruption or targeted sedation strategies in order to maintain lighter levels of sedation in patients and to improve their clinical outcomes.

Conscious sedation；Intensive care units；Prognosis

050011河北省石家莊市，河北醫科大學第四醫院

R 473

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.20.003

2015-01-15；

2015-05-15)