重組人白介素11對放射性口腔黏膜反應的療效研究

宋亞頎，劉 華，王萬偉

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·論著·

重組人白介素11對放射性口腔黏膜反應的療效研究

宋亞頎，劉 華，王萬偉

目的 探討重組人白介素11(rIL-11)對腫瘤放療引起的放射性口腔黏膜反應的治療作用。方法 選取2009年1月—2011年12月于南京醫科大學附屬淮安第一醫院診治的頭頸部腫瘤放療患者56例為研究對象。按照出現放射性口腔黏膜反應采取的治療措施分為試驗組(26例)和對照組(30例)。對照組出現1級及以上放射性口腔黏膜反應后，在淡鹽水漱口后使用普慶合劑含漱，試驗組出現1級及以上放射性口腔黏膜反應后，予rIL-11霧化吸入，至放療結束次日為止。記錄放療過程中最嚴重時的口腔黏膜反應分級，以放療結束1周后口腔黏膜反應分級與其最嚴重時口腔黏膜反應分級的比較評價治療效果。結果 兩組性別、年齡、吸煙史和腫瘤類型比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組放射性口腔黏膜反應嚴重程度比較，差異有統計學意義(Z=2.489，P<0.05)。兩組口腔黏膜反應治療效果比較,差異有統計學意義(Z=2.573，P<0.05)。結論 rIL-11可阻止放療引起的口腔黏膜反應進一步加重，治療效果優于普慶合劑。

白細胞介素11；口腔黏膜；放療

宋亞頎，劉華，王萬偉.重組人白介素11對放射性口腔黏膜反應的療效研究[J].中國全科醫學，2015，18(20)：2430-2432.[www.chinagp.net]

Song YQ,Liu H,Wang WW.Efficacy of recombinant interleukin-11 on oral mucosa reaction induced by radiotherapy[J].Chinese General Practice，2015，18(20)：2430-2432.

口腔黏膜反應是頭頸部腫瘤放療的主要毒副作用之一，臨床表現為口腔黏膜充血、水腫、潰瘍，可引起患者進食進水困難，嚴重時可產生難以忍受的疼痛，導致放療中斷，最終影響治療效果。目前國內常采取放療前及放療過程中口腔護理、抗生素與止痛劑的復合含漱液(如普慶合劑)預防放射性口腔黏膜反應的發生，但效果欠佳。本研究回顧性分析56例頭頸部腫瘤放療患者的臨床資料，評價重組人白介素11(rIL-11)治療放射性口腔黏膜反應的效果。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月—2011年12月于南京醫科大學附屬淮安第一醫院收治的頭頸部腫瘤放療患者56例為研究對象，其中男41例，女15例；年齡48～70歲，中位年齡53歲；鼻咽癌25例，舌癌15例，口底癌11例，頰黏膜癌4例，鼻咽部淋巴瘤1例。納入標準：(1)年齡≤70歲；(2)腫瘤均經MRI及病理確診；(3)體力狀況評分(KPS)>70分；(4)無口腔疾患，無嚴重心、肝、腎、造血系統和神經系統疾患；(5)入組前未采取預防口腔黏膜反應的措施。按照出現口腔黏膜反應采取的治療措施分為試驗組(26例)和對照組(30例)。本研究通過本院倫理委員會同意。

1.2 治療方法

1.2.1 放療 患者均接受根治性或高姑息性放療,放射源為直線加速器6 MV-X線和9-12 MeV電子射線,放療技術采用三維適形放療(3D-CRT)。采用連續放療，2 Gy/次,1次/d,5次/周，總劑量66～70 Gy。

1.2.2 對照組 放療期間出現放射性口腔黏膜反應前每日以淡鹽水漱口。出現1級及以上放射性口腔黏膜反應后，在淡鹽水漱口后使用普慶合劑(硫酸慶大霉素、鹽酸普魯卡因和復合維生素B12)[1]10～15 ml含漱20～30 min，3～4次/d，至放療結束次日為止，必要時使用抗生素。

1.2.3 試驗組 放療期間出現放射性口腔黏膜反應前每日以淡鹽水漱口。出現1級及以上放射性口腔黏膜反應后，予rIL-11 3.0 mg 加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中霧化吸入，50 ml/次，2次/d，15～20 min/次，至放療結束次日為止，必要時使用抗生素。

1.3 觀察指標 (1)記錄放療過程中最嚴重時的放射性口腔黏膜反應分級，根據美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)《急性放射損傷評價標準》中急性黏膜反應分級標準對放射性口腔黏膜反應進行分級[2]，0級:口腔黏膜正常；1級:口腔黏膜充血，或有輕度疼痛，無需止痛藥；2級:口腔黏膜出現片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛需止痛藥；3級:口腔黏膜出現融合的纖維性黏膜炎，或可伴重度疼痛需麻醉藥；4級:口腔黏膜潰瘍，出血，壞死。(2)治療效果：放療結束1周后口腔黏膜反應分級與其最嚴重時比較，完全消失為完全緩解(CR)，反應等級下降1級以上但未完全消失為部分緩解(PR)，無明顯改善為未緩解(NR)。

1.4 統計學方法 采用Stata 9.0統計軟件進行統計分析，計數資料以相對數表示，無序資料采用χ2檢驗，等級資料采用Wilcoxon W檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 兩組性別、年齡、吸煙史和腫瘤類型比較，差異均無統計學意義(P>0.05,見表1)。

2.2 放射性口腔黏膜反應 兩組放射性口腔黏膜反應嚴重程度比較，差異有統計學意義(Z=2.489，P<0.05,見表2)。

表2 兩組放射性口腔黏膜反應程度比較〔n(%)〕

Table 2 Comparison of the degree of oral mucosa reaction induced by radiotherapy between the two groups

組別例數1級2級3級4級對照組307(233)6(200)16(534)1(33)試驗組267(269)16(614)3(115)0

2.3 治療效果 兩組口腔黏膜反應治療效果比較,差異有統計學意義(Z=2.573，P<0.05,見表3)。

表3 兩組治療效果比較〔n(%)〕

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，NR=未緩解

表1 兩組一般資料比較

3 討論

放射性口腔黏膜反應是頭頸部腫瘤放療引起的主要毒副作用之一，其主要發生機制有：(1)放療影響黏膜上皮正常代謝，引起口腔黏膜上皮損傷[3]；(2)放療引起暴露部位細胞(如上皮細胞、內皮細胞)釋放自由基、修飾蛋白、炎性因子等，血管內皮通透性增加，加重炎性反應[4]；(3)黏膜上皮細胞代謝異常引起黏膜微小創口，經一系列的刺激(進食、咀嚼、發音等)而進一步擴大，最終形成糜爛、潰瘍灶[5]；(4)放療引起唾液腺分泌功能下降，唾液量減少，口腔自潔作用降低，引起口腔菌群的改變,導致口腔炎性反應，并可沿潰瘍灶進入體內引起全身感染[6]。

放射性口腔黏膜反應影響患者進食，導致營養缺乏，機體抵抗力降低，甚至阻礙放療計劃的順利進行，給患者造成重大的生理和心理影響。因此，積極預防、治療頭頸部惡性腫瘤患者放療過程中口腔黏膜反應是臨床上面臨的重要課題之一。對放射性口腔黏膜反應患者的治療主要包括常規口腔護理，藥物治療，胃造瘺、放置胃管以改善營養；其中胃造瘺或放置胃管主要見于歐美國家，我國目前仍以常規護理及對癥用藥為主[2]。而以含漱、噴霧、口服為主的局部用藥，是我國目前臨床治療放射性口腔黏膜反應的重要方法之一。

本院以肖春蓮等[1]運用的普慶合劑作為治療放射性口腔黏膜反應的常規方法，該合劑是由慶大霉素、鹽酸普魯卡因和維生素B12配成的復合制劑，其中慶大霉素為廣譜抗生素，有殺滅或抑制口腔細菌的作用；普魯卡因是表面麻醉藥，具有鎮痛作用；維生素B12參與甲基傳遞及DNA合成過程，有利于細胞亞致死損傷的修復。3種藥物聯用被認為可在放射性口腔黏膜反應的防治中起到抗感染、殺菌、鎮痛以及加快黏膜修復的作用，能有效促進潰瘍愈合，減輕患者痛苦。然而，在臨床治療中發現，單用普慶合劑對3、4級口腔黏膜反應的效果欠佳。因此，積極尋找治療放射性口腔黏膜反應的有效藥物具有重要臨床意義。

白介素11可調控原始巨核細胞至血小板的生成過程，協同重組人粒細胞集落刺激因子作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，改善粒系中未分化細胞的功能。此外，白介素11還具有保護上皮細胞、抗炎等多方面作用[7-8]。既往動物實驗表明，rIL-11可減輕化療引起的口腔黏膜反應[9]，亦可減輕放療引起的局部黏膜反應[10]，其作用機制可能與降低炎性因子、促進黏膜修復有關。本研究結果顯示，試驗組口腔黏膜反應以2級為主(61.5%)，而對照組則以3級為主(53.3%)，兩組口腔黏膜反應程度有明顯差異，提示rIL-11能有效控制口腔黏膜反應，延緩其進一步加重。試驗組CR率為42.3%，高于對照組的20.0%，而試驗組NR率為3.8%，低于對照組的30.0%，提示rIL-11對放療后口腔黏膜反應的治療效果優于普慶合劑。

綜上所述，rIL-11可阻止放療引起的口腔黏膜反應進一步加重，治療效果優于普慶合劑。因此，rIL-11可作為治療放射性口腔黏膜反應的有效藥物，具有進一步推廣應用的價值。

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(本文編輯：吳立波)

Efficacy of Recombinant Interleukin-11 on Oral Mucosa Reaction Induced by Radiotherapy

SONGYa-qi,LIUHua,WANGWan-wei.

DepartmentofRadiationOncology,theFirstHospitalofHuai′an,AffiliatedtoNanjingMedicalUniversity，Huai′an223300,China

Objective To evaluate the efficacy of recombinant interleukin-11(rIL-11) on oral mucosa reaction induced by tumor radiotherapy.Methods We selected 56 patients with head and neck neoplasm who received radiotherapy in the Department of Rradiation Ooncology of Huai′an First Hospital from January 2009 to December 2011.According to the treatment methods,the subjects were divided into two groups:trial group (n=26) and control group (n=30).In the control group,when one-grade oral mucosa reaction occurred,the subjects were given the mixture of gentamycin sulfate,procaine hydrochloride and vitamin B12 for gargling after gargling with light salt brine.In the trial group,the subjects were given rIL-11aerosol inhalation until the next day after radiotherapy finished.The highest oral mucosa reaction grading was recorded.The efficacy was compared between the two groups by the oral mucosa reaction grading one week after radiotherapy and the highest oral mucosa reaction grading.Results The two groups were not significantly different (P>0.05) in gender,age,smoking history and tumor type.The two groups were significantly different (Z=2.489，P<0.05) in the severity degree of oral mucosa reaction induced by radiotherapy.The two groups were significantly different (Z=2.573，P<0.05) in the treatment effect of oral mucosa reaction.Conclusion The rIL-11 can effectively prevent the oral mucosa reaction from further exacerbation,better in efficacy than the mixture of gentamycin sulfate,procaine hydrochloride and vitamin B12.

Interleukin-11；Oral mucosa；Radiotherapy

223300江蘇省淮安市，南京醫科大學附屬淮安第一醫院腫瘤放療科

宋亞頎，223300江蘇省淮安市，南京醫科大學附屬淮安第一醫院腫瘤放療科；E-mail:songaqi@163.com

R 392.12

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.20.017

2014-11-02；

2015-03-31)