不同亞型原發性胃腸道淋巴瘤的診治進展

何 鴻綜述，劉純倫審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶400016）

不同亞型原發性胃腸道淋巴瘤的診治進展

何 鴻綜述，劉純倫審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶400016）

淋巴瘤；胃腸腫瘤；淋巴瘤，B細胞；治療；綜述

原發性胃腸道淋巴瘤（PGIL）是指原發于胃腸道黏膜內淋巴組織的惡性腫瘤。其約占結外惡性淋巴瘤的30%～40%，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%～15%[1]。PGIL主要發生于胃，占55%～65%；發生于小腸，占20%～30%；發生于結直腸，占10%～15%。PGIL總體發病率不高，但近年來其發病率呈明顯上升趨勢。

PGIL的臨床癥狀以腹痛、腹脹及腹部包塊常見，但無特異性，少數患者無明顯癥狀。內鏡表現缺乏特異性，內鏡及活檢診斷率低。盡管近年來新的診斷方法尤其是超聲內鏡及CT等的應用有助于PGIL的診斷，但術前診斷率仍較低。不同亞型PGIL的臨床病理特點及治療等有較大差異，本文就PGIL不同亞型的診治進展作一綜述。

1 彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）

原發性胃腸道DLBCL是PGIL最常見的病理亞型，屬于侵襲性B細胞淋巴瘤，占PGIL的40%～70%[1]；其發病率逐漸上升[2]，男性發病率常高于女性，中位發病年齡為50～60歲。

多數胃腸道DLBCL根據內鏡、組織形態學及免疫表型等可作出準確診斷。少數患者潰瘍較小或內鏡活檢組織太小無法明確診斷時，需做基因重排克隆性分析，若有克隆性重排則支持惡性淋巴瘤的診斷。2004年有學者根據組織表達CD10、濾泡型B細胞淋巴瘤/白血病-6（BCL-6）、黑色素瘤相關抗原（突變體）-1（MUM1）的差異將DLBCL分為生發中心B細胞型（GCB型）和非生發中心B細胞型（non-GCB型）2種。多數研究結果表明，GCB型患者預后較non-GCB型好。但也有報道原發性胃腸道DLBCL的分型與預后無關[3]。

化療是目前治療DLBCL的首選方法，經典治療方案為CHOP（環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）方案，但該方案療效有限，對GCB型DLBCL的療效相對較好，而對于non-GCB型療效欠佳。利妥昔單抗（Rituximab，R）是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，可特異性地與B淋巴細胞表面CD20抗原結合，現已廣泛用于腫瘤的輔助治療。Leopardo等[4]發現，利妥昔單抗可提高CHOP方案對原發性胃DLBCL的完全緩解率及5年生存率；Nyman等[5]的研究則表明，利妥昔單抗聯合CHOP方案可改善non-GCB型的預后；而Sohn等[6]的研究表明，利妥昔單抗聯合CHOP方案對緩解率、生存率等無明顯改善。目前有關利妥昔單抗治療DLBCL的研究均為非隨機對照試驗，其結果對臨床指導意義有限，仍需進行大量的前瞻性、隨機對照研究為其提供更有力的證據。

目前對原發性胃腸道DLBCL是否手術治療存在爭議，部分學者認為，手術可提高生存率、延長生存時間；多數學者認為，手術可能降低患者生活質量，手術聯合化療與單純化療相比，生存率及生存時間無顯著差異。PGIL是一種全身性疾病，常呈多灶分布，可通過血液或胸導管擴散，因此，腫瘤的播散范圍常超過手術范圍，但出現危及生命的胃腸道并發癥如梗阻、穿孔及出血等時應進行手術治療。

2 黏膜相關淋巴組織的結外邊緣區淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

MALT淋巴瘤是起源于淋巴結外的MALT惰性B細胞淋巴瘤，是PGIL的常見病理亞型之一，約占胃腸道NHL的50%，中位發病年齡60～65歲，男性稍多于女性（1.5∶1）。該病大多局限，進展緩慢，有向DLBCL轉化的可能。胃MALT淋巴瘤的發病與幽門螺桿菌（Hp）感染有關，80%～90%的患者有Hp感染。

MALT淋巴瘤的臨床表現不典型，其診斷依賴于內鏡、組織病理學、免疫組織化學（免疫組化）等檢查。內鏡下表現包括黏膜粗糙、水腫、糜爛、潰瘍形成或胃壁彌漫性增厚等多種形態。該病的首次內鏡活檢診斷率較低，內鏡下多點多方向、沿潰瘍邊緣深挖活檢至黏膜下可提高診斷率[7]。基因重排有助于該病的診斷，但一般不作為常規檢查方法。

胃MALT淋巴瘤的臨床分期決定了治療方案及預后。目前常采用改良的Ann Arbor分期法。對于Hp陽性的患者，ⅠE/ⅡE期首選Hp根除治療。研究表明，Hp根治后，胃MALT淋巴瘤完全緩解率可達到77.5%[8]，其中ⅠE期患者的完全緩解率明顯高于ⅡE。對于ⅢE/ⅣE期MALT淋巴瘤的患者Hp根除后效果欠佳[9]。對于Hp根除治療不敏感或Hp陰性的患者可根據具體臨床癥狀進一步采取合理的放療或化療方法[10]。其中放療適用于ⅠE、ⅡE期胃MALT淋巴瘤患者，常用劑量為30～40Gy。化療可用于所有分期的胃MALT淋巴瘤患者，目前尚無公認的標準方法，常用方案有CHOP、R-CHOP等。僅在出現危及生命的胃腸道并發癥如梗阻、穿孔及出血等時手術治療。對于Hp陰性的患者是否需抗Hp治療仍有爭議，有報道個別Hp陰性的早期胃MALT淋巴瘤患者能從抗Hp治療中獲益[11]，這可能與胃黏膜上其他細菌如海爾曼螺桿菌等相關。

3 濾泡性淋巴瘤（FL）

FL為B細胞源性淋巴瘤，是NHL的較常見類型，約占22%[12]。通常累及淋巴結、脾臟、肝臟、骨髓。原發于胃腸道的FL較少，占PGIL的1%～3%。好發于中年人，女性較男性多（2∶1）。該病常發生于十二指腸，其次是回腸和空腸[13]。有向DLBCL轉化的可能。胃腸道FL的診斷主要借助于內鏡、病理組織形態、免疫組化；必要時需做基因重排檢測。內鏡下FL可表現為小腸多發性小息肉。

原發性胃腸道FL為惰性淋巴瘤，臨床進展緩慢，因此，對于無癥狀的老年患者自然病程不太可能影響其生存期，觀察隨訪是一個相對合適的方案[14]。但對于那些有癥狀的患者則應選擇積極治療，包括單純放療、化療、手術或聯合治療。目前常用放療劑量為24～36 Gy。常用化療方案包括利妥昔單抗聯合CHOP、CVP（環磷酰胺、長春新堿、潑尼松）、苯達莫司汀等。如出現腸梗阻等并發癥時則需行手術治療。

4 套細胞淋巴瘤（MCL）

MCL是2001年WHO分類確定的一種少見的、具有高度異質性的侵襲性B細胞NHL，累及結外部位。原發于胃腸道的MCL罕見，約占PGIL的1%～4%，好發于中老年人，男性多于女性，常累及下消化道。常以胃腸道多發性淋巴瘤性息肉病為主要表現形式[15]，少數可表現為糜爛或潰瘍。胃腸道MCL的診斷依賴于病理組織學、免疫組化及分子細胞學等檢查，其免疫組化特征：瘤細胞表達白細胞共同抗原（CD45或LCA），必須表達一種B淋巴細胞抗原（如CD20、CD79a、CD19、PAX5），表達CD5、Cyclin D1和SOX11，Ki67指數低。瘤細胞表達IgM/IgD[16-17]。

胃腸道MCL患者確診時，臨床分期往往較晚，結外侵犯廣泛，預后欠佳，中位總生存時間為3～5年。目前胃腸道MCL無標準治療方法，傳統化療方案為CHOP方案，但治療效果欠佳，將利妥昔單抗納入R-CHOP方案可以提高治療效果。年齡小于65歲、一般情況良好的患者，使用高劑量化療聯合自體干細胞移植可提高5年無進展生存率及總生存率。一般情況較差、不耐受蒽環類藥物的老年患者可采用利妥昔單抗等降低毒性的化療方案[18]。近年來，新靶向藥物可提高腫瘤療效，但對于胃腸道MCL的療效有待進一步研究。

5 腸病相關T細胞淋巴瘤（EATL）

EATL是一種少見的、原發于腸道的結外T細胞淋巴瘤，占NHL不足1%，中位發病年齡約60歲，男女發病率大致相同或男性稍多見。EATL可發生于小腸的任何部位，其中空腸或回腸最常見，部分患者因腸梗阻或腸穿孔引起的急腹癥而就診。

目前，EATL最常用的治療方法是以蒽環類為基礎的化療（如CHOP方案）、外科手術切除或聯合治療，但預后均較差，5年無進展生存率約為18%，總生存率約20%，手術聯合化療或單純化療的預后較單純手術好。近年來的研究表明，高劑量化療后自體干細胞移植能改善預后、提高患者無進展生存率及總生存率。一些二線化療方案如ICE（異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）、FC（氟達拉濱、環磷酰胺）等被證實在少數患者中發揮好的療效[19]。但該類臨床研究樣本量較小，需進一步臨床研究證實。

6 結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（ENKTL）

ENKTL是一種常見結外侵襲性淋巴瘤，主要起源于NK細胞，少數起源于毒性T淋巴細胞，主要發生于鼻腔、鼻咽、鼻旁竇。原發于胃腸道的ENKTL少見，多以空腸、回腸為主，男性多于女性。其發病與EB病毒感染有關[20]。胃腸道ENKTL的診斷依賴于內鏡檢查、病理活檢、免疫組化，必要時需加做基因重排。胃腸道ENKTL瘤細胞常表達CD56、胞質型CD3、CD2、細胞毒性顆粒蛋白質（粒酶B、TIA-1等），100%的病例EBER陽性，部分病例表達CD7或CD30，Ki67指數高。

目前，ENKTL的治療沒有統一方案，2014年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦聯合化療方案為SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、異環磷酰胺、依托泊苷、培門冬酶）。化療聯合放療治療時放療劑量一般為45.0～50.4 Gy，單獨放療治療時劑量大于或等于50.0 Gy。總之，原發性胃腸道ENKTL作為PGIL少見類型，其有效的臨床治療方案仍需進一步研究。

7 非特指外周T細胞淋巴瘤（PTCL-NOS）

PTCL-NOS屬于侵襲性淋巴瘤，是外周T細胞淋巴瘤中最常見的類型，通常累及淋巴結內。原發于胃腸道的PTCL-NOS罕見，國內外報道均少見。其中位發病年齡為61歲，男性稍多于女性。PTCL-NOS病理組織形態學復雜，其病理診斷是在除外其他外周T/NK淋巴瘤特殊亞型后方能明確，瘤細胞常表達T細胞相關抗原，如CD2、CD3、CD4、CD8，其中CD3是比較可靠的標志。也可表達非特異性T細胞相關抗原，如CD45RO及CD43，也表達CD56、CD57。

PTCL-NOS侵襲性強，臨床進展兇險，治療效果欠佳，易復發，總體預后較差。目前臨床上常采用的化療方案為CHOP方案，有小樣本報道顯示，原發性胃PTCLNOS對化療敏感，預后良好[21]。其大劑量化療聯合自體造血干細胞移植治療的療效優于傳統化療，具體方案仍待進一步研究。

8 間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）

ALCL是一種起源于T淋巴細胞或null的侵襲性淋巴瘤，約占NHL的3%。ALCL分為系統性ALCL和原發皮膚的ALCL，系統性ALCL根據ALK蛋白質表達與否將ALCL分為ALK陽性ALCL、ALK陰性ALCL[22]。系統性ALCL常累及淋巴結和結外組織（如皮膚、骨和軟組織等），原發性胃腸道ALCL罕見，國內外報道較少，該病好發于中年，男性多于女性，可發生于全消化道，胃較多見。

ALCL雖為侵襲性淋巴瘤，但其對化療敏感，預后相對優于其他侵襲性淋巴瘤，其中ALK陽性ALCL較ALK陰性預后好[23]，臨床無癥狀者較有癥狀者預后好，兒童長期生存率高于成人[24]。目前，ALCL的治療包括常規化療或高劑量化療聯合造血干細胞移植等，原發性胃腸道ALCL以手術聯合化療為主，化療方案常為CHOP等。

9 髓外漿細胞瘤（EMP）

EMP指原發于骨髓造血組織以外的漿細胞腫瘤，約占漿細胞腫瘤的4%，常發生于頭頸部，原發于胃腸道的EMP罕見[25]，其中以小腸居多，其次為胃、結腸、食道，可表現為腹部不規律性疼痛，少數以消化道出血為唯一臨床表現。胃腸道EMP的診斷依賴于內鏡、組織活檢及分子學檢查，瘤細胞常表達CD38、CD138、MUM1、CD79α，部分病例表達Cyclin D1。

因EMP有較高的放射敏感性，因此一般首選放療，劑量通常為40～60 Gy。對有腸道穿孔或梗阻等并發癥的患者可選擇手術切除。EMP的惡性程度較低，少數患者可見淋巴結腫大，較少遠處轉移或發展為多發性骨髓瘤，預后較好。

綜上所述，PGIL存在較多亞型，不同亞型的診斷、治療及預后等存在較大差異。PGIL患者的臨床表現缺乏特異性，容易漏診或誤診，內鏡及病理學檢查是正確診斷的關鍵，必要的分子生物學檢查有助于診斷、治療方案的制訂及預后的判斷。目前臨床上常用治療方法以化療或放療為主，高劑量化療聯合造血干細胞移植已被應用于部分患者，而外科手術治療多在出現嚴重胃腸道并發癥（如梗阻、穿孔或出血等）時進行。明確新的靶向藥物在PGIL治療中的應用價值，尋找更有效的治療方案是今后的研究方向。

[1]Bautista-Quach MA，Ake CD，Chen M，et al.Gastrointestinal lymphomas：morphology，immunophenotype and molecular features[J].J Gastrointest Oncol，2012，3（3）：209-225.

[2]Howell JM，Auer-Grzesiak I，Zhang J，et al.Increasing incidence rates，distribution and histological characteristics of primary gastrointestinal non-Hodgkin lymphoma in a North American population[J].Can J Gastroenterol，2012，26（7）：452-456.

[3]Chihara D，Oki Y，Ine S，et al.Primary gastric diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）：analyses of prognostic factors and value of pretreatment FDG-PET scan[J].Eur J Haematol，2010，84（6）：493-498.

[4]Leopardo D，Di Lorenzo G，De Renzo A，et al.Efficacy of rituximab in gastric diffuse large B cell lymphoma patients[J].World J Gastroenterol， 2010，16（20）：2526-2530.

[5]Nyman H，Adde M，Karjalainen-Lindsberg ML，et al.Prognostic impact of immunohistochemically defined germinal center phenotype in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with immunochemotherapy[J].Blood，2007，109（11）：4930-4935.

[6]Sohn BS，Kim SM，Yoon DH，et al.The comparison between CHOP and R-CHOP in primary gastric diffuse large B cell lymphoma[J].Ann Hematol，2012，91（11）：1731-1739.

[7]Xu W，Zhou C，Zhang G，et al.Repeating gastric biopsy for accuracy of gastric lymphoma diagnosis[J].Gastroenterol Nurs，2010，33（4）：313-317.

[8]Zullo A，Hassan C，Cristofari F，et al.Effects of Helicobacter pylori eradication on early stage gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8（2）：105-110.

[9]Fischbach W.Long-term follow-up of gastric lymphoma after stomach conserving treatment[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24（1）：71-77.

[10]Pervez S，Ali N，Aaqil H，et al.Gastric MALT lymphoma：a rarity[J].J Coll Physicians Surg Park，2011，21（3）：171-172.

[11]Gisbert JP，Calvet X.Common misconceptions in the management of Helicobacter pylori-associated gastric MALT-lymphoma[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，34（9）：1047-1062.

[12]Zelenetz AD，Abramson JS，Advani RH，et al.Non-Hodgkin′s lymphomas[J]. J Natl Compr Canc Netw，2011，9（5）：484-560.

[13]Misdraji J，Harris NL，Hasserjian RP，et al.Primary follicular lymphoma of the gastrointestinal tract[J].Am J Surg Pathol，2011，35（9）：1255-1263.

[14]Kiess AP，Yahalom J.Primary follicular lymphoma of the gastrointestinal tract：effect of stage，symptoms and treatment choice on outcome[J].Leuk Lymphoma，2013，54（1）；177-180.

[15]Nguyen V，Nguyen B，Petris GD，et al.Education and imaging.Gastrointestinal：gastrointestinal involvement of mantle cell lymphoma[J].J Gastroenterol Hepatol，2012，27（3）：617.

[16]Goy A.Update in the management of mantle cell lymphoma[J].Clin Adv Hematol Oncol，2013，11（5）：297-299.

[17]Skarbnik AP，Smith MR.Therapies for mantle cell lymphoma：current challenges and a brighter future[J].Discov Med，2013，15（82）：177-187.

[18]Ruskkoné-Fourmestraux A，Audouin J.Primary gastrointestinal tract mantle cell lymphoma as multiple lymphomatous polyposis[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24（1）：35-42.

[19]Raderer M，Troch M，Kiesewetter B，et al.Second line chemotherapy in patients with enteropathy-associated T cell lymphoma：a retrospective single center analysis[J].Ann Hematol，2012，91（1）：57-61.

[20]de Leval L，Gaulard P.Pathology and biology of peripheral T-cell lymphomas[J].Histopathology，2011，58（1）：49-68.

[21]李媛媛，楊舒，張麗娜，等.原發胃部非特指型外周T細胞淋巴瘤4例特征分析[J].中國實驗血液學雜志，2012，20（6）：1374-1377.

[22]Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et al.WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues[M].Lyon：IARC Press，2008：312-319.

[23]Ellin F，Landstr?m J，Jerkeman M，et al.Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas：a study from the Swedish Lymphoma Registry[J].Blood，2014，124（10）：1570-1577.

[24]Eyre TA，Khan D，Hall GW，et al.Anaplastic lymphoma kinase-positive anaplastic large cell lymphoma：current and future perspectives in adult and paediatric disease[J].Eur J Haematol，2014，93（6）：455-468.

[25]Kanzawa M，Hirai C，Morinaga Y，et al.Primary submucosal nodular plasmacytoma of the stomach：a poorly recognized variant of gastric lymphoma[J]. Diagn Pathol，2013，8：30.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.15.019

A

1009-5519（2015）15-2301-03

2015-03-25）

何鴻（1987-），女，重慶忠縣人，在讀碩士研究生，主要從事消化專業相關方面研究；E-mail：nonamehong@163.com。

劉純倫（E-mail：lcl728@medmail.com.cn）。