高強度聚焦超聲對胰腺癌疼痛止痛機制的研究進展

王 寧綜述，鄒建中審校

（重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地—重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程學重點實驗室，重慶400016）

高強度聚焦超聲對胰腺癌疼痛止痛機制的研究進展

王 寧綜述，鄒建中審校

（重慶醫科大學生物醫學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地—重慶市超聲醫學工程重點實驗室/重慶市生物醫學工程學重點實驗室，重慶400016）

胰腺腫瘤； 疼痛； 鎮痛； 高強度聚焦超聲； 綜述

胰腺癌是常見的消化系惡性腫瘤之一，其發病率占惡性腫瘤的1％～2％，并呈逐年上升趨勢，超過80％的患者確診為胰腺癌時已處于癌癥晚期，無法行手術切除治療[1]。大多數患者以劇烈腹痛為首發癥狀，生活質量非常低。因此，為提高患者的生活質量，控制疼痛對患者來說尤為重要，而對胰腺癌疼痛發生機制的研究及治療更是重中之重[2]。目前胰腺癌疼痛的發生機制尚沒有明確的定論，多認為其引起疼痛的原因主要為神經源性及梗阻源性，以神經源性為主，主要表現為胰腺內外神經周圍癌細胞浸潤（PNI）[3]。目前臨床上常用的控制胰腺癌疼痛的方法有藥物鎮痛療法、神經阻滯治療、高強度聚焦超聲（HIFU）、放化療、外科治療等。HIFU作為一種新型的局部治療手段，已成為治療中晚期胰腺癌的重要手段之一[4-6]?，F將HIFU對胰腺癌疼痛的止痛機制研究進行綜述。

1 HIFU治療

HIFU是一種無創性腫瘤治療方法，其利用超聲或者MRI實時監控將超聲波聚焦于腫瘤靶區組織內，利用超聲波的熱效應及空化效應使靶區內組織產生凝固性壞死，而且不會對周圍組織產生傷害[7]。HIFU在胰腺癌的應用已超過10年，大量臨床觀察證實，HIFU對中晚期胰腺癌的治療是安全有效的[6-7]。HIFU治療后，胰腺癌患者大多數能夠有效緩解疼痛。HIFU是如何作用于癌細胞從而達到緩解疼痛的目的，近年來已有學者對HIFU緩解胰腺癌疼痛的可能止痛機制進行的相關研究。

1.1 HIFU使腫瘤組織產生凝固性壞死，減輕癌細胞對神經的浸潤

1.1.1 HIFU破壞腫瘤細胞，延緩腫瘤進展 基礎研究及臨床實踐表明，HIFU輻照腫瘤病灶后，癌細胞出現核固縮，電鏡下觀察癌細胞完全表現出壞死的征象[8]。推測HIFU對腫瘤組織的破壞作用在一定程度上減輕了癌細胞對周圍神經組織的浸潤。而大量臨床實踐發現，HIFU治療胰腺癌后，腫瘤大小雖不能立即縮小，但使腫瘤病灶內血供減少[9]。由此認為，HIFU治療胰腺癌后可延緩腫瘤生長，達到減輕疼痛的目的。

1.1.2 HIFU熱消融癌細胞，減少神經生長因子（NGF）的分泌 研究發現，NGF與酪氨酸激酶（TrkA）的相互作用可為神經細胞軸突的生長提供適宜的微環境和化學趨化勢能，促進神經軸突向腫瘤方向生長[10-11]。急性胰腺炎時NGF增高，加強了外周神經的敏感性，導致疼痛的產生和痛覺過敏。有研究指出，NGF是疼痛神經遞質P物質與鈣基因相關肽（CGRP）的調節因子[12]?；ㄖ鞯萚13]采用免疫組織化學法對胰腺腫瘤組織進行研究發現，癌細胞細胞質內NGF呈強染色，胰腺外周神經中TrkA強表達。由此推論，HIFU破壞癌細胞后，使癌細胞變性壞死，胞漿內NGF減少，減少NGF與TrkA的作用，一方面可阻止神經纖維的新生與壞死，另一方面可減少疼痛神經遞質的釋放，從而減輕疼痛。

1.2 HIFU的神經阻滯作用 胰腺癌侵犯腹腔神經叢，出現持續的上腹部疼痛，應用HIFU輻照腹腔神經叢，可阻滯其疼痛傳導通路。研究發現，HIFU對神經的電生理功能及微觀特征均可產生效應，且與HIFU的投放劑量有關，HIFU對神經的效應包括從神經的局部傳導阻滯到完全阻滯、從可逆性的神經阻滯到不可逆性的軸突變性[14-15]。

1.2.1 HIFU對神經電生理的影響 早在20世紀60年代，Takagi等利用HIFU對牛蛙坐骨神經進行輻照，結果發現，高劑量的HIFU可抑制神經的動作電位，而低劑量的HIFU對神經動作電位無明顯影響。魏安寧等[14]應用HIFU輻照兔坐骨神經后，觀察脛神經及腓淺神經的神經沖動情況，發現隨著輻照時間的延長，神經動作電位下降的幅度也加大，而在相同HIFU劑量下，感覺神經的阻滯程度較運動神經大。Colucci等[15]分別用0.661 MHz和1.986MHz的HIFU劑量輻照牛蛙坐骨神經后，發現在不同的HIFU劑量下，神經動作電位在可完全恢復到完全不能恢復之間改變，與HIFU劑量呈正相關。上述研究證實，HIFU可阻滯神經，而且對感覺神經的阻滯程度較大，若達到一定的輻照時間與輻照劑量，可完全阻滯感覺信號的傳導。

1.2.2 HIFU對神經的組織學影響 汪芳等[16]用HIFU對家犬股神經進行靶向性損傷實驗，發現靶區神經束高度水腫，細胞質內出現嗜伊紅顆粒狀物質，細胞軸突出現黏液性壞死。Foley等[17]以不同劑量、相同輻照時間的HIFU輻照兔坐骨神經，發現經大劑量HlFU輻照后，光鏡下可觀察到神經結構紊亂、髓鞘斷裂堆積成團，并出現未被染色的空洞，進一步證明了一定劑量的HIFU對神經結構的破壞作用。但以上研究均是在較小動物模型上進行，為進一步模擬HIFU對人類神經的作用，Gulati等[18]使用豬模型進行肋間神經的HIFU輻照，利用不同聲功率（35、60、90、115W）的HIFU劑量分別輻照4條肋間神經，病理結果顯示前兩組神經完好無損，第3組神經出現壞死充血和基質透明樣變化，第4組神經壞死充血，充分說明隨著HIFU輻照功率的增大，豬肋間神經可完全壞死。

因此，HIFU治療胰腺癌的同時輻射腹腔神經叢，除能控制腫瘤的生長外，還有可能完全阻斷神經電生理的傳導。當神經軸突遭到破壞后，神經的營養物質及信息傳遞也受到阻滯，疼痛刺激傳入大腦中樞被阻斷，起到阻滯神經的作用，從而達到止痛的效果。

1.3 HIFU可破壞微小血管，減少其對神經元的刺激基礎研究證明，腫瘤生長時常伴有新生毛細血管床的形成，新生毛細血管床內含有大量新生毛細血管和大量感覺及交感神經纖維，在對其他疾病的研究中發現，血管與神經以相似的信號進行分化、生長和趨化，大量新生血管在局部組織產生的張力和缺氧狀態下能夠刺激新生的神經，造成持續的疼痛與刺激[19]。研究證實，HIFU可以破壞治療靶區內的小血管和毛細血管，使靶區內毛細血管網大量破壞。有研究利用VX2兔肝腫瘤模型研究HIFU對腫瘤營養血管的破壞作用，發現HIFU治療腫瘤后使腫瘤營養血管發生凝固性壞死，電鏡下觀察到腫瘤微血管結構完全破壞[20-21]。李秋洋等[22]通過研究HIFU對兔肝腫瘤微血管密度（MVD）及血管內皮生長因子（VEGF）的作用，用免疫組織化學法測量HIFU作用前后腫瘤組織的MVD及VEGF表達，結果顯示，HIFU輻照前，兔肝內移植腫瘤中VEGF高表達，MVD明顯高于癌旁組織，而HIFU輻照后，腫瘤組織MVD及VEGF表達均較輻照前明顯下降，間接地證明了HIFU對腫瘤微小血管的破壞作用。表明HIFU能破壞腫瘤營養血管，減少新生毛細血管對神經元的持續刺激，間接地起到止痛作用。

病理性疼痛的發生與TNF-α、IL-1、IL-6等細胞因子相關。盡管周強等[23]對乳腺癌的研究發現，HIFU能使表達IL-6的癌細胞、單核/巨噬細胞產生IL-1R拮抗物及可溶性腫瘤壞死因子受體（TNFR）減少，但HIFU作用于胰腺癌細胞后，是否能使炎癥細胞因子或相關因子表達的癌細胞減少，從而減輕疼痛仍需進一步探討。雖然有研究發現胰腺癌患者經HIFU治療后，CD4+T細胞百分數明顯升高，CD4+/CD8+比值升高，患者自體細胞免疫調節網絡出現增強優勢，使機體免疫處于正向調節狀態，可緩解疼痛[24]，但是機體免疫提高后如何使疼痛緩解，仍需大量的基礎研究及臨床實踐進一步探討及證實。

2 緩解胰腺癌疼痛的其他方法

2.1 藥物治療 阿片類藥物是首選，若遵循世界衛生組織“癌痛三階梯治療”原則，系統化及規范化用藥，90％以上的癌痛患者能得到良好控制，但阿片類藥物不良反應大，長期使用可出現耐藥性、成癮性及藥效降低[25]。合理使用抗癌藥物也可在一定程度上達到緩解癌痛的作用，靶向抗癌藥物聯合治療癌痛是一種新提出的止痛方式，但目前該治療方法仍處于臨床試驗期，且藥物靶點、療效和預后相關的生物標志物等的尋找均是亟待解決的難題[26]。

2.2 腹腔神經叢阻滯治療（NCPB） 近年來，在中晚期上腹部癌痛的治療中，NCPB得到普遍應用。臨床上常選用內鏡引導下腹腔神經叢阻滯術（EUS-CPN），其對胰腺癌疼痛緩解的有效率達72.54％[27]。傳統超聲內鏡引導下腹腔神經叢（節）阻滯術（EUS-CPN）技術根據腹腔干根部與腹主動脈定位指引穿刺，自2006年Levy首次提出神經節可視并有特征性超聲影像后，推薦直接阻滯可見神經節[28-29]。但臨床上因腫瘤浸潤導致局部結構紊亂，部分患者無法獲得神經節影像，使該技術的可操作性受到一定限制。關于阻滯劑，目前常用的是無水乙醇。有學者根據動物實驗及臨床研究報道，苯酚、125I等比無水乙醇對腹腔神經叢的作用更為明顯，未來或許可以代替無水乙醇。值得注意的是，EUS-CPN雖然能夠減輕癌痛，但不能完全消除疼痛，大多數患者仍需結合藥物治療。

2.3 化療 化療是治療惡性腫瘤的常用治療方法，大量臨床實踐表明，化療可在一定程度上緩解中晚期胰腺癌患者的疼痛，提高患者臨床受益率[30]。目前胰腺癌常用的化療藥物包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶及卡培他濱等。吉西他濱是中晚期胰腺癌化療的一線藥物，在胰腺癌的化療中，吉西他濱的常用劑量通常是1 000mg/m2，靜脈滴注30min，每周1次，連用7周，休息1周，然后每周1次，連用3～4周重復[31]。研究證明，吉西他濱與其他化療藥物聯合使用的效果較單用藥物效果佳[32]。任磊等[33]對45例晚期胰腺癌患者采用吉西他濱聯合奧沙利鉑方案化療，患者臨床受益率可達33.3％。但是，由于腫瘤的多藥耐藥現象的存在，單純化療不但效果不明顯，而且不良反應極大，如骨髓抑制、消化道反應、皮膚反應等，許多患者難以耐受，從而導致在延長患者生存期、提高患者生活質量及改善癌痛方面，化療藥物的作用有限。而對胰腺癌患者來說，單純化療療效并不顯著，常需與其他方法聯合治療。

2.4 三維適形調強放療 該技術定位精確，能使靶區內腫瘤組織得到高劑量照射，并能最大限度地保護靶區周圍正常組織，已成為晚期胰腺癌治療的手段之一。據文獻報道，胰腺癌術中放療可達到較滿意的止痛效果，韓守云等[34]對35例晚期胰腺癌患者進行三維適形放療，采用單次照射劑量4～5Gy，隔天1次，總劑量45～50Gy，發現患者疼痛緩解總有效率達91.4％。但放療也有其亟待解決的難題，如照射劑量及分割問題等。

3 展 望

胰腺癌疼痛的機制具有多源性，目前臨床上的治療方法均不能針對其多種機制對癥處理，所取得的成效尚不滿意。HIFU作為一種非侵入性治療手段，在胰腺癌疼痛的治療上已取得一定效果，但也有其局限與不足。首先，HIFU對胰腺癌疼痛的止痛機制尚無規范、系統的基礎及臨床研究，缺乏細胞水平及分子水平方面的研究；同時，HIFU治療胰腺癌疼痛的治療參數仍為經驗性使用，缺乏進一步的計量學研究；其次，HIFU治療惡性腫瘤強調超范圍、全覆蓋式治療，而胰腺周圍組織結構多，從治療的安全性考慮，HIFU治療胰腺癌時難以達到超范圍或全覆蓋，故HIFU僅為胰腺癌治療的一種姑息性方法，對癌痛的控制療效相應的就不能保證。為進一步指導胰腺癌疼痛的治療，HIFU對胰腺癌疼痛的止痛機制仍需進一步研究探討。相信隨著HIFU技術的發展，將會為胰腺癌患者帶來福音。

[1]Li J，SaifMW.Role of neoadjuvant therapy inmanagementof pancreatic cancer[J].JOP，2014，15（4）：354-357.

[2]Masuda T，Kuramoto M，Shimada S，etal.Splanchnicectomy for pancreatic cancer pain[J].Biomed Res Int，2014，2014：941726.

[3]BapatAA，Hostetter G，Von HoffDD，etal.Perineural invasion and associated pain in pancreatic cancer[J].NatRev Cancer，2011，11（10）：695-707.

[4]Wang K，Chen Z，Meng Z，etal.Analgesic effectofhigh intensity focused ultrasound in patients with advanced pancreatic cancer[J].Int JHyperthermia，2011，27（2）：101-107.

[5]Zhou Y.High-intensity focused ultrasound treatment for advanced pancreatic cancer[J].GastroenterolResPract，2014，2014：205325.

[6]LiPZ，Zhu SH，HeW，et al.High-intensity focused ultrasound treatment for patients with with unresectable pancreatic cancer[J].Hepatobiliary PancreatDis Int，2012，11（6）：655-660.

[7]Haar GT，Coussios C.High intensity focused ultrasound：physical principleand devices[J].Int JHyperthermia，2007，23（2）：89-104.

[8]牛陵川，鄒文兵，張煉，等.高強度聚焦超聲消融兔VX2種植性乳腺腫瘤的病理學變化[J].腫瘤，2010，30（2）：105-108.

[9]鐘國成，張小玉，桂永忠，等.高強度聚焦超聲治療胰腺癌的免疫效應和影像評估[J].中華消化雜志，2013，33（2）：101-105.

[10]刁冬梅，宋永春，侯妮，等.神經生長因子對不同胰腺癌細胞的刺激作用及其與細胞Trk-A表達的關系[J].南方醫科大學學報，2012，32（3）：296-300.

[11]黨誠學，刁冬梅.胰腺癌神經浸潤相關分子表達及作用的研究進展[J].西安交通大學學報：醫學版，2014，35（1）：1-5.

[12]Liu L，Shenoy M，Pasricha PJ.Substance P and calcitonin gene related peptidemediate pain in chronic pancreatitis and their expression is driven by nervegrowth factor[J].JOP，2011，12（4）：389-394.

[13]花柱明，李真，羅東蘭，等.NGF及其受體TrkA在胰腺癌嗜神經侵襲及疼痛發生的作用[J].中華神經醫學雜志，2009，8（4）：407-409.

[14]魏安寧，李信明，陸杰，等.高強度超聲對兔外周神經傳導速度影響的觀察[J].臨床超聲醫學雜志，2004，6（2）：65-68.

[15]ColucciV，Strichartz G，Jolesz F，etal.Focused ultrasound effects on nerve action potential in vitro[J].Ultrasound Med Biol，2009，35（10）：1737-1747. [16]汪芳，石珍，熊禮生，等.高強度聚焦超聲對神經靶向損傷的實驗研究[J].中國超聲醫學雜志，2008，24（1）：7-9.

[17]Foley JL，Little JW，Vaezy S.Effectsof high-intensity focused ultrasound on nerve conduction[J].Muscle Nerve，2008，37（2）：241-250.

[18]GulatiA，Loh J，Gutta NB，etal.Noveluse ofnoninvasive high-intensity focused ultrasonography for intercostalnerve neurolysis in a swinemodel [J].Reg Anesth Pain Med，2014，39（1）：26-30.

[19]Bonnet CS，Walsh DA.Osteoarthritis，angiogenesis and inflammation[J]. Rheumatology（Oxford），2005，44（1）：7-16.

[20]張春盈，蘇靜，劉英杰.高強度超聲聚焦對惡性腫瘤血供作用的研究進展[J].中國綜合臨床，2012，28（11）：1230-1232.

[21]關利銘，王智彪，伍烽，等.高強度超聲對兔肝腫瘤微血管損傷作用的病理觀察[J].中國物理醫學與康復雜志，2006，28（7）：453-455.

[22]李秋洋，周曉東，于銘，等.高強度聚焦超聲對兔肝腫瘤微血管密度及血管內皮細胞生長因子的影響[J].中華超聲影像學雜志，2009，18（1）：71-74.

[23]周強，伍烽，朱學強，等.高強度聚焦超聲治療對乳腺癌細胞表達IL-6及IL-10的影響[J].腫瘤，2006，26（6）：543-546.

[24]鐘國成，張聰，陳健，等.高強度聚焦超聲治療胰腺癌的免疫機制研究[J].中華臨床醫師雜志：電子版，2012，6（14）：3895-3898.

[25]李小海，董艷娟，李慧莉，等.阿片耐受與慢性癌痛的阿片類藥物治療[J].中國疼痛醫學雜志，2012，18（9）：561-565.

[26]陳曉媛，張虹，高晨燕.小分子靶向抗腫瘤藥物臨床研究策略探討及案例分析[J].中國新藥雜志，2013，22（3）：269-273.

[27]Kaufman M，Singh G，DasS，etal.Efficacyofendoscopic ultrasound-guided celiac plexus block and celiac plexus neurolysis formanaging abdominal pain associated with chronic pancreatitisand pancreatic cancer[J].JClin Gastroenterol，2010，44（2）：127-134.

[28]LevyM，Rajan E，Keeney G，etal.Neuralganglia visualized by endoscopic ultrasound[J].Am JGastroenterol，2006，101（8）：1787-1791.

[29]OnoM，HayashiT，IshiwatariH.Endoscopic ultrasonography-guided trans-Roux limb drainage of pancreatic duct to prevent pancreatitis as a result of percutaneousmetallic stent placement formalignant biliary stric ture[J]. Dig Endosc，2014，26（1）：120-121.

[30]Jin C，Mao A，Chen Y，etal.The study of clinicalvalueof transarterialchemical perfusion as second-line therapy for late stage pancreatic cancer[J]. Zhonghua YiXue Za Zhi，2014，94（23）：1798-1800.

[31]MerlMY，Abdelghany O，Li J，etal.First-line treatment ofmetastatic pancreatic adenocarcinoma：can we do better?Highlights from the"2010 ASCO AnnualMeeting".Chicago，IL，USA.June 4-8，2010[J].JOP，2010，11（4）：317-320.

[32]ReniM，Wan Y，Solem C，et al.Quality-adjusted survivalwith combination nab-paclitaxel+gemcitabine vs gemcitabine alone inmetastatic pancreatic cancer：aQ-TWiSTanalysis[J].JMed Econ，2014，17（5）：338-346.

[33]任磊，趙元鵬，苗淑榮.吉西他濱聯合化療在晚期胰腺癌中的療效觀察[J].中國實用醫藥，2013，8（12）：140.

[34]韓守云，高揚，吳殿久.三維適形放療對晚期胰腺癌患者的止痛效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（31）：38-39.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.020

A

1009-5519（2015）01-0054-03

2014-09-29）

國家973項目子課題（2012CB722402）。

王寧（1990-），女，貴州丹寨人，碩士研究生，主要從事高強度聚焦超聲的治療研究；E-mail：981047421@qq.com。

鄒建中（E-mail：1109905304@qq.com）。